Descrizione del progetto
I meccanismi alla base del ruolo della progerina nell’invecchiamento normale e precoce
L’involucro nucleare separa il contenuto nucleare dal citoplasma, consentendo di effettuare uno scambio selettivo attraverso i complessi dei pori nucleari (NPC, nuclear pore complex). La sua stabilità strutturale è garantita da una fitta rete di proteine laminari e le variazioni della tensione di membrana alterano il diametro degli NPC, mentre le mutazioni nelle lamine sono associate a vari disturbi, tra cui la progeria, una malattia mortale che provoca l’invecchiamento precoce. Inoltre, l’espressione di una forma tronca di lamin A (progerina) deforma l’involucro nucleare, causando un arresto prematuro del ciclo cellulare. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto ProgeroidNPC si propone di approfondire il potenziale legame tra progerina, cambiamenti degli NPC, disfunzioni nel trasporto nucleare e invecchiamento in cellule primarie derivate da pazienti affetti da progeria.
Obiettivo
The nuclear lamina is a meshwork of lamin proteins that underlie the inner nuclear membrane and confer mechanical stability to the nuclear envelope. Mutations in lamins are associated with many disorders, including Progeria, a fatal premature ageing disease. In progeroid cells, expression of a truncated form of lamin A, named progerin, drastically deforms the nuclear envelope, causing premature cellular senescence. However, the underlying molecular mechanisms remain unclear.
The nuclear pore complexes (NPCs) enable selective transport across the nuclear envelope. The diameter of the NPC central channel and the resulting nucleocytoplasmic exchange is governed by membrane tension, which is predicted to alter in the progeroid nuclei. Therefore, I postulate that the structural integrity of the NPCs is disrupted in progeroid cells, as a result of the deformed nuclear envelope, and/or direct interaction with progerin. This may lead to further deregulation of nuclear transport that potentially drives cellular senescence.
I aim to investigate whether the NPCs indeed undergo compositional and conformational change in Progeria patient-derived primary cells, and to what extent nuclear transport is impacted. To do so, I will apply in cellulo cryo-electron tomography to unveil the molecular organisation of the progeroid NPCs. I will further employ fluorescence microscopy-based cellular assays to identify proteins with nucleocytoplasmic mislocalisation. The proposed work will have three major significances: (1) To date, in cellulo structures of the NPCs in disease states have rarely been examined. Visualisation of the NPCs directly in patient-derived cells will provide pivotal insights into NPC biology. (2) Investigation of nuclear transport in progeroid cells will reveal the mechanisms contributing to premature ageing. (3) Since progerin is also produced during normal ageing, its mechanistic investigation may add to understanding of the natural ageing processes.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine
- scienze naturali scienze biologiche genetica mutazione
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2023-PF-01
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
80539 MUNCHEN
Germania
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.