Pneumonia induced trained immunity as a driver of pathogenic inflammation within the lung

Opis projektu

Jak bakteryjne zapalenie płuc buduje odporność

Stan zapalny odgrywa kluczową rolę w chorobach układu oddechowego, w których wcześniejsze infekcje mogą wywoływać zmiany w makrofagach. Powtarzające się infekcje grypowe powodują uszkodzenie płuc, natomiast bakteryjne zapalenie płuc zwiększa produkcję monocytów, zaostrzając stan zapalny. Wspierany przez program działań „Maria Skłodowska-Curie” projekt Trained_Lung ma na celu zbadanie, w jaki sposób bakteryjne zapalenie płuc wywołuje wyszkoloną odporność, prowadząc do nadmiernego stanu zapalnego i uszkodzenia płuc w przypadku narażenia na inne bakterie lub zanieczyszczenia środowiska. Zespół zidentyfikuje patogeny, które trenują ludzkie makrofagi, zbada wtórne reakcje zapalne na różne bakterie, zbada mielopoezę szpiku kostnego i funkcję makrofagów po zapaleniu płuc u myszy, oceni, w jaki sposób zmiany te wpływają na czynność płuc, a także zbada wpływ wytrenowanych makrofagów na odpowiedzi immunologiczne w organoidach ludzkich płuc pochodzących z iPSC.

Cel

The world health organisation has labeled inflammatory diseases the greatest threat to human health. Inflammation is a major cause of pathogenesis in respiratory conditions such as bronchiectasis, ARDS, and COPD. There is a growing appreciation that our prior pathogen exposure can induce trained immunity in macrophages. Trained_Lung will explore how bacterial pneumonia induces central trained immunity and how this can lead to excessive inflammation and lung damage, in response to other bacteria or environmental pollutants. Recently it has been shown that repeat exposure to influenza can lead to lung damage due to the altered functionality of lung macrophages, leading to excessive inflammation and damage to the structure of the lung. However, it remains unclear if this is the case for bacterial pneumonia and if it can lead to inappropriate inflammatory response upon rechallenge with other bacterial species or environmental pollutants. I propose that bacterial pneumonia will drive enhanced myelopoiesis and enhance circulating monocyte inflammatory responses. Further, these circulating monocytes will replace resident alveolar macrophage populations over time, seeding the lung with these trained monocytes which will become resident alveolar macrophages. Alveolar macrophages are constantly in contact with a range of bacteria, viruses, PAMPs, and pollutants which all have the potential to drive excessive inflammatory responses. Trained_Lung will identify pathogens that can train human macrophages and examine secondary inflammatory responses to a range of bacterial pathogens and environmental pollutants. Further, myelopoietic changes in the bone marrow and functional changes in macrophages post-pneumonia in mice will be explored, and how these changes impact subsequent challenges in terms of lung function and damage. Finally, Trained_Lung will explore how trained macrophages impact immune responses within iPSC-derived human lung organoids, adding a key translational aspect