Projektbeschreibung
Neue Behandlungen für stoffwechselbedingte Lebererkrankungen
Metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis ist eine Lebererkrankung, von der bis zu 6 % der Allgemeinbevölkerung und bis zu 40 % der an Adipositas erkrankten Personen betroffen sind und die häufig schwere Lebererkrankungen nach sich zieht. Gegenwärtig gibt es nur eine einzige zugelassene Behandlung. Im Rahmen des ERC-finanzierten Projekts 3DMASH werden organotypische Kulturen von Patientinnen und Patienten mit metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis und vergleichbaren Kontrollpersonen untersucht, um die Wechselwirkungen zwischen den Geweben zu kartieren und neue pharmakologische Ziele zu ermitteln. Durch Kokultivierung metabolisch relevanter Gewebe in mikrophysiologischen Systemen und Anwendung netzwerkbiologischer Methoden wird das Projektteam extrahepatische Signalwege aufdecken, die den Phänotyp der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis beeinflussen. Zusätzlich werden chemogenomische Bibliotheken von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, Ionenkanälen und Kernrezeptoren durchsucht, um Ziele zu ermitteln, die entweder „gesunde“ Signale aktivieren oder „kranke“ Signale hemmen.
Ziel
Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) is a prevalent liver disease that affects up to 6% of the general population and 15-40% of obese persons. MASH is characterized by intracellular triglyceride accumulation (steatosis), chronic inflammation and hepatocyte injury. Importantly, MASH is prone to progress into liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma and, even if diagnosed early, the disease is associated with reductions in life expectancy of 2-4.5 years. Despite tremendous efforts, there are currently no approved pharmacological treatments for MASH. MASH is closely linked to obesity, sarcopenia, dyslipidemia and insulin resistance and it has become clear that adipose tissue, pancreas and skeletal muscle produce important signals that orchestrate hepatic metabolism, inflammation and fibrosis. However, the underlying mechanisms in humans remain poorly understood.
In the 3DMASH project, we will utilize organotypic cultures isolated from patients with a clinical diagnosis of MASH and matched controls to comprehensively map tissue interactions and to identify novel targets for pharmacological interventions. By combining co-culture of metabolically relevant tissues from healthy and diseased individuals in microphysiological systems (MPS) with network biology approaches, we will identify novel extrahepatic signaling that positively or negatively influence MASH disease phenotypes.
Moreover, we will use the established platform to screen chemogenomic libraries of G protein coupled receptors, ion channels and nuclear receptors to identify new pharmacologically accessible targets that activate “healthy” signals or inhibit “disease” cues. This project thus provides a conceptually novel perspective that considers MASH as a complex pathology caused by dysregulated tissue interactions and targets these disease mechanisms, which are neglected by current drug development programs, to finally develop effective treatments.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2024-COG
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Schweden