B cell-orchestrated tolerization of T cell-dependent B cell-mediated autoimmune diseases

Projektbeschreibung

B-Zell-vermittelte thymische Toleranz bei Autoimmunität des Zentralnervensystems

Der Thymus lehrt die T-Zellen, zwischen körpereigenen und körperfremden Strukturen zu unterscheiden. Dieser Prozess ist als thymische Toleranz bekannt. Versagt dieser Mechanismus, können schwere Autoimmunerkrankungen, die das Zentralnervensystem betreffen, wie beispielsweise Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen die Folge sein, die mit Entzündungen und Schädigungen der Sehnerven und des Rückenmarks einhergehen. Das Team des ERC-finanzierten Projekts Breaking Bad wird eine neu entdeckte Ebene der thymischen Toleranz untersuchen, die durch B-Zellen vermittelt wird, welche Autoantigene wie zum Beispiel Aquaporin-4 präsentieren. Die Forschenden werden genetische Werkzeuge einsetzen, um das Schicksal der T-Zellen nachzuverfolgen und die Autoimmunsignalwege zu erkunden. Die Ergebnisse könnten das Verständnis der Autoimmunität des Zentralnervensystems verändern sowie bei der Entwicklung von Therapien sowohl für Autoimmunerkrankungen als auch für neurodegenerative Erkrankungen hilfreich sein.

Ziel

Failure of thymic tolerance may result in severe autoimmune diseases that target the central nervous system (CNS), including Multiple Sclerosis (MS), Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein (MOG)-associated Disease (MOGAD), and Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders (NMOSD). Recently, we discovered a new layer of thymic tolerance in that thymic B cells get licensed to present activation-induced autoantigens, among them AQP4 (the target antigen in NMOSD). Thymic B cells are necessary and sufficient to purge the T cell repertoire of AQP4-specific clones.

In BREAKING BAD, we will investigate in depth how thymic B cells shape the AQP4-specific T cell repertoire by either deleting AQP4-specific conventional T cells or agonist-selecting Foxp3+ Treg cells. To understand B cell-intrinsic and extrinsic checkpoints of this process, we will use genetic means to disrupt thymic tolerance to AQP4. Since we have cloned a variety of AQP4-specific TCRs, we are now in the position to track fate decisions and functional phenotypes of naïve T cells that react against AQP4, which is – in contrast to MOG – not only expressed in the CNS but also in peripheral organs. Finally, our data indicate that amyloid precursor protein (APP), associated with cerebral amyloid angiopathy and Alzheimer's disease, is an autoantigen that is – very similar to AQP4 – induced in B cells upon CD40 stimulation and expressed in thymic B cells. Therefore, we will investigate the APP-specific T cell repertoire and its ability to provide T cell help for the generation of anti-amyloid Abeta antibodies upon disruption of B cell-mediated tolerance to Abeta peptides by conditional genetic ablation of APP in B cells.

In summary, BREAKING BAD will explore the significance of B cell-mediated tolerance for CNS autoantigens. We anticipate that our experiments will revolutionize the understanding and perhaps potential treatment options of CNS autoimmunity but also of major degenerative disorders like Alzheimer's disease.