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Cracking the code of amyloid polymorphism: Integrating cryoEM and machine learning to unravel impact of small aggregation modulators on amyloid fibril polymorphism

Projektbeschreibung

Der Code des Amyloid-Polymorphismus bei neurodegenerativen Erkrankungen

Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson stellen aufgrund von Proteinfehlfaltung und Amyloidaggregation ein großes Gesundheitsproblem dar. Welche Rolle der Strukturpolymorphismus spielt, ist jedoch noch weitgehend unerforscht. Das EU-finanzierte Projekt AMI-CryoML erforscht Modulatoren der Amyloidaggregation und deren Auswirkungen auf die Aggregationskinetik und den Polymorphismus. Hierfür sollen Daten über bekannte Modulatoren gesammelt und analysiert werden, wobei der Schwerpunkt auf ihren chemischen Eigenschaften und Mechanismen liegt. Das Projekt verwendet ThT-Assays, um zu erhellen, wie diese Modulatoren verschiedene Phasen der Amyloid-Selbstaggregation beeinflussen. Zudem wird ihre Wirksamkeit bei verschiedenen Amyloiden, einschließlich Prionen, CsgA und α-Synuclein, bewertet. Dabei wird Kryo-Elektronenmikroskopie (KryoEM) eingesetzt, um strukturelle Polymorphismen zu untersuchen und die AmyloGraph-Datenbank zu erstellen. Für die Entwicklung von Vorhersagemodellen wird auf maschinelles Lernen zurückgegriffen.

Ziel

Neurodegenerative diseases such as Alzheimer's (AD), Parkinson’s (PD), and prion-related disorders pose major global health challenges due to their progressive nature and lack of effective treatments. Central to these conditions is the misfolding and aggregation of proteins into amyloid structures, which cause severe cellular damage. Despite advances in understanding amyloid aggregation, the role of structural polymorphism in these processes remains underexplored. This proposal aims to address this gap by investigating amyloid aggregation modulators and their effects on aggregation kinetics and polymorphism.

The project has five main objectives:
1. Data Collection on agregation modulators: Systematically gather and curate data on known modulators that impact amyloid aggregation, focusing on their chemical properties and mechanisms.
2. Aggregation kinetics studies: Study the impact of selected modulators on the kinetics of amyloid self-aggregation using ThT assays. This includes analyzing how modulators influence different phases of aggregation and testing their efficacy on a range of amyloids, including prions, CsgA, and α-synuclein.
3. Study structural polymorphisms via CryoEM: Utilize Cryo-Electron Microscopy (CryoEM) to resolve and map the structural polymorphs of amyloids under various conditions. Providing insights into impact of modulators on structural polymorphism and aggregation kinetics.
4. AmyloGraph database enhancement: Develop a new module for the AmyloGraph database to store and analyze data on modulators, aggregation kinetics, and structural polymorphisms.
5. Development of ML models: Leverage machine learning to develop predictive and generative models to forecast amyloid aggregation kinetics and modulator effects, incorporating structural polymorphisms, and generate new modulators targeting specific polymorphic forms.

Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)

Schlüsselbegriffe

Programm/Programme

Thema/Themen

Finanzierungsplan

HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships

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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung

(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-WIDERA-2024-TALENTS-02

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Koordinator

VILNIAUS UNIVERSITETAS
Netto-EU-Beitrag
€ 181 136,16
Adresse
UNIVERSITETO G. 3
01513 Vilnius
Litauen
Region
Lietuva Sostinės regionas Vilniaus apskritis
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
Links
Gesamtkosten
Keine Daten