Obiettivo
I recently proposed a model that helps explain the presence of p53 mutations and genomic instability in human cancers (Nature, 2005; Nature 2006; Science 2008). The key features of this model are that oncogenes induce DNA replication stress, which in turn leads to DNA double-strand breaks, genomic instability and p53-induced senescence or apoptosis. This model is relevant for almost all cancer types and explains the spectrum of mutations being reported in thousands of human cancers by the cancer sequencing consortia.
In this project, I propose to take the next logical steps that follow from my discovery. Specifically, I propose the following objectives:
1. Elucidate the mechanisms by which oncogenes induce DNA replication stress. Oncogene-induced genomic deletions map within very large actively transcribed genes. Accordingly, I hypothesize that oncogenes and transcription synergistically disrupt pre-replicative complexes resulting in large genomic regions that have a low density of replication initiation events. To test this hypothesis, I propose to introduce by site-directed homologous recombination a transcription termination sequence at the beginning of very large gene and determine whether it remains sensitive to oncogene-induced genomic instability. Genome-wide transcription and DNA replication patterns will also be examined in cells that are sensitive to oncogene-induced DNA replication stress (most somatic cells and cell lines) and cells that are resistant (induced pluripotent stem cells).
2. Identify and characterize genes necessary for proliferation of cells with oncogene-induced DNA replication stress. Using high throughput siRNA screens we will identify genes, whose depletion inhibits proliferation of cells with oncogene-induced DNA replication stress, without affecting normal cells. We will explore the function of these genes using molecular biology, structural biology and genetic approaches. Some promising candidates have already been identified.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze naturali scienze biologiche genetica DNA
- scienze mediche e della salute biotecnologia medica tecnologie cellulari cellule staminali
- scienze naturali scienze biologiche genetica mutazione
- scienze mediche e della salute medicina clinica oncologia
- scienze naturali scienze biologiche biologia molecolare biologia strutturale
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
ERC-2011-ADG_20110310
Vedi altri progetti per questo bando
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Istituzione ospitante
1211 Geneve
Svizzera
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.