Projektbeschreibung
Chronisch lymphatische Leukämie und die Rolle von Wechselwirkungen in der Mikroumgebung
Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist bei Erwachsenen der westlichen Welt die häufigste Art der Leukämie. Ein kritischer Baustein der Pathogenese von CLL ist die Aktivierung der Signalgebung in den B-Zell-Rezeptoren der Lymphknoten, aber auch andere Interaktionen in der Mikroumgebung (z. B. zwischen CLL-Zellen und T-Zellen) spielen eine Rolle. Das EU-finanzierte Projekt LeukemiaEnviron untersucht, wie sich CLL-Zellen in der Mikroumgebung von Nischen im Immunsystem verhalten. Dazu werden CLL-Proben zum einen zu verschiedenen Zeitpunkten im Krankheitsverlauf, zum anderen während einer Behandlung, die in der Mikroumgebung ansetzt, sowie schließlich im Vergleich mit CLL-Zellen in den Lymphknoten und dem peripheren Blut analysiert. Das Forschungsteam will außerdem ein neues Mausmodell der Erkrankung erstellen und geht davon aus, dass die Ergebnisse große Veränderungen in der klinischen Medizin mit sich bringen werden.
Ziel
B cell chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most frequent leukemia in adults. CLL cells are characterized by their universal dependency on pro-survival and pro-proliferative signals from immune niches. To achieve this they constantly re-circulate between blood and lymph nodes, which is inhibited by novel microenvironment-targeting therapies such as “BCR inhibitors”. We aim to reveal how the malignant B cells change the propensity of their signalling pathways in response to the different microenvironments such as peripheral blood vs lymph node to obtain the proliferative signals. This is of major relevance for CLL, but also transferable to the biology of some other B cell malignancies and/or normal B cells. We analyzed the “finger print” of microenvironmental interactions in many CLL samples at various times during the disease course or during therapy. The obtained data led us to hypothesize on the mechanisms of regulation of signalling propensity of two pathways that are responsible for proliferation and survival of CLL cells, namely B Cell Receptor (BCR) signalling and signals from T-cells mediated by CD40/IL4. In aim 1 we hypothesize that CD20 is one of the key proteins involved in CLL cell activation, and influences BCR and interleukin signalling (see figure). This has important therapeutic implication since CD20 is used as a therapeutic target for 20 years (rituximab), but its function in CLL/normal B cells is unknown. In aim 2 we hypothesize that miR-29 acts a key regulator of T-cell signalling from CD40 and down-stream NFkB activation (see figure). This represents the first example of miRNAs‘ role in the propensity of T-cell interaction, and could be also utilized therapeutically. In aim 3 we will integrate our data on microenvironmental signaling (aim 1+2) and develop a first mouse model for PDX that would allow stable engraftment of primary CLL cells. Currently, CLL is non-transplantable to any animal model which complicates studies of its biology.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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