Projektbeschreibung
Genetische pathobiologische Mechanismen bei pädiatrischen Sarkomen
Bisher sind die therapeutischen Möglichkeiten für Sarkome (u. a. bei Kindern) sehr viel schlechter als für andere Krebsarten. Voraussetzung, um die pathobiologischen Aspekte dieser Tumoren genauer beschreiben zu können, sind In-vitro- und In-vivo-Modelle für die Sarkomforschung. Vielen Arten pädiatrischer Weichteilsarkome liegen ähnliche genetische Mechanismen zugrunde. So entstehen durch chromosomale Translokationen etwa Fusionsonkoproteine, die die Progression begünstigen. Das EU-finanzierte Projekt PedSarc will diese genetischen Besonderheiten pädiatrischer Sarkome für die Entwicklung wirksamer und spezifischer Therapien ausnutzen. Mit der Genschere CRISPR/Cas9 und RNAi-Technologien sollen Schlüsselfaktoren der epigenetischen Deregulierung bei pädiatrischen Sarkomen identifiziert und neue Mausmodelle generiert werden, um die klinische Umsetzung der Ergebnisse und die Entwicklung neuer therapeutischer Zielstrukturen zu beschleunigen.
Ziel
Sarcomas are an extremely heterogeneous group of mesenchymal tumors that arise in a multitude of tissues from many different cell types. Several genetic events have been identified in different sarcoma sub-types, but very few models were developed to study their role in tumorigenesis aiming at exploiting them as therapeutic vulnerabilities. As a result, the treatment of sarcoma has extremely limited advancement in therapeutic options compared to other cancers. Therefore, the generation of faithful in vitro and in vivo models for sarcoma research is urgently needed to provide insights into the pathobiology of these tumors and discover novel vulnerabilities in these lethal but yet understudied disease. Many types of soft tissue sarcomas arising in children and young adults have a unifying underlying genetic mechanism, where chromosomal translocations generate fusion oncoproteins that serve as drivers of the disease. Exploiting this genetic simplicity provides an exceptional opportunity to develop effective and specific therapies. My past research has applied cutting edge technology to define epigenetic vulnerabilities associated with the SS18-SSX gene fusion, the defining event in synovial sarcoma (one subgroup of pediatric sarcomas), and to study its chromatin occupancy genome-wide. In this proposal my team will combine a toolbox consisting of CRISPR/Cas9, RNAi technology and expertise in mouse models to systematically elucidate key genetic and epigenetic mechanisms in the pathobiology of pediatric sarcomas. This work will help to understand key players in epigenetic deregulation in pediatric sarcomas, generate new sarcoma models to assist clinical translation, and identify new therapeutic targets for these deadly diseases.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
69120 Heidelberg
Deutschland