Descrizione del progetto
Un quadrante anziché un interruttore per la «adesività» cellulare potrebbe portare a un controllo più preciso
La capacità di una cellula di aderire alle molecole nel suo ambiente locale svolge un ruolo importante nei processi che vanno dallo sviluppo embrionale normale e dalla guarigione delle ferite fino all’infiammazione e alle metastasi tumorali. Le integrine sono una grande famiglia di molecole recettoriali di adesione che attraversano le membrane cellulari e mediano il rimodellamento dinamico del citoscheletro durante l’adesione e la migrazione. Il primo passo è l’attivazione dell’integrina attraverso un processo complicato e ancora poco chiaro. Il progetto PoInt, finanziato dall’UE, sta facendo luce sull’attivazione dell’integrina combinando studi di singole molecole, complessi molecolari, costrutti multicellulari e colture di tessuti 3D organizzate. L’obiettivo finale sono terapie più efficaci con meno effetti collaterali per numerose condizioni caratterizzate da un’adesione cellulare fuori controllo.
Obiettivo
Integrin-mediated adhesion to the extracellular matrix is a prerequisite for the development and homeostasis of multicellular organisms. A hallmark of integrins is that ligand binding requires an “integrin activation” step affecting the shape of the entire molecule is induced by the integrin tail- and actomyosin-binding adaptor proteins talin and kindlin. In a second step, integrins cluster and assemble a gigantic signaling hub, where they integrate biochemical and biophysical signals to achieve their functional output. Due to the lack of combined expertise and suitable technologies, the key steps of integrin activation are still largely unknown and the underlying physical principles still need to be identified. We propose a multifaceted approach combining quantitative single molecule measurements, reconstitution of minimal and cellular adhesion complexes as well as development of multicellular structures and organoids. We propose four aims. In our first aim we will unravel how forces are propagated through the talin-integrin tail bonds and how force-induced integrin shape changes affect signaling. In the second aim we will use novel force spectrometers to determine energy landscapes and the high-resolution structure of fibronectin-integrin complexes. In our third aim we will use in vitro model membranes to test how integrin tail-binding adaptors, cortical F-actin and specific domains of integrins induce integrin clustering. With our fourth aim we will unravel how integrins integrate chemical and biophysical signals during organ development. Using the proposed synergistic approach, we will decipher fundamental principles of cell adhesion biology. Furthermore, our research will result in a better understanding of the fundamental mechanisms regulating adhesion signaling that will allow us to develop strategies to curb adhesion functions without completely blocking integrins, thus limiting the enormous side effects of current interventions.
Campo scientifico
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-SyG - Synergy grantIstituzione ospitante
80539 Munchen
Germania