Projektbeschreibung
Die Auswirkungen von Mutationen auf die Proteinassemblierung
Das genaue Wissen darüber, wie Mutationen die Struktur und Funktion von Proteinen stören, ist eine wichtige Voraussetzung, um Krankheiten wirklich zu verstehen. Das EU-finanzierte Projekt Agglomerates arbeitet auf Grundlage der Hypothese, dass Mutationen auch in die andere Richtung wirken können: nämlich, dass sie die Oberflächenchemie eines Proteins verändern und seine supramolekulare Selbstorganisation beeinflussen können, sodass große Polymerstrukturen gebildet werden. Die Forschenden werden dieses Phänomen der sogenannten Proteinagglomeration anhand von Hefe als Modellsystem näher untersuchen. Außerdem werden sie Vorhersagen zu Polymorphismen treffen, die eine Agglomeration auslösen, und prüfen, inwieweit diese Wirkung in die Wirkstoffentwicklung übersetzt werden könnte. Die Projektergebnisse werden wichtige Erkenntnisse über die Bedeutung der Agglomeration für die Zellphysiologie liefern.
Ziel
Understanding how proteins respond to mutations is of paramount importance to biology and disease. While protein stability and misfolding have been instrumental in rationalizing the impact of mutations, we recently discovered that an alternative route is also frequent, where mutations at the surface of symmetric proteins trigger novel self-interactions that lead to infinite self-assembly. This mechanism can be involved in disease, as in sickle-cell anemia, but may also serve in adaptation. Importantly, it differs fundamentally from aggregation, because misfolding does not drive it. Thus, we term it “agglomeration”. The ease with which agglomeration can occur, even by single point mutations, shifts the paradigm of how quickly new protein assemblies can emerge, both in health and disease. This prompts us to determine the basic principles of protein agglomeration and explore its implications in cell physiology and human disease.
We propose an interdisciplinary research program bridging atomic and cellular scales to explore agglomeration in three aims: (i) Map the landscape of protein agglomeration in response to mutation in endogenous yeast proteins; (ii) Characterize how yeast physiology impacts agglomeration by changes in gene expression or cell state, and, conversely, how protein agglomerates impact yeast fitness. (iii) Analyze agglomeration in relation to human disease via two approaches. First, by predicting single nucleotide polymorphisms that trigger agglomeration, prioritizing them using knowledge from Aims 1 & 2, and characterizing them experimentally. Second, by providing a proof-of-concept that agglomeration can be exploited in drug design, whereby drugs induce its formation, like mutations can do.
Overall, through this research, we aim to establish agglomeration as a paradigm for protein assembly, with implications for our understanding of evolution, physiology, and disease.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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