Opis projektu
Badanie podstawy molekularnej przerzutów raka trzustki
Finansowany ze środków UE projekt PACA-MET poświęcony jest badaniu czynników genetycznych i molekularnych odpowiedzialnych za przerzuty u pacjentów cierpiących na gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC). W ramach projektu uczeni wykorzystają metody sekwencjonowania oraz badania całogenomowe, aby określić geny i szlaki warunkujące rozsiew nowotworu na przykładzie mysiego modelu choroby. Poza tym przeprowadzą oni badanie kohortowe z udziałem pacjentów z PDAC, aby potwierdzić rolę nowo odkrytych genów. Ponadto funkcjonalna charakterystyka tych genów w odniesieniu do całego organizmu pomoże im w dogłębnej analizie złożoności procesu powstawania nowych przerzutów. Zespół ma nadzieję, że realizacja projektu PACA-MET pozwoli na określenie kluczowych sieci molekularnych zaangażowanych w przerzuty gruczolakoraka przewodowego trzustki, dzięki czemu przyczyni się do odkrycia nowych celów terapeutycznych w walce z tą agresywną postacią nowotworu złośliwego.
Cel
Metastasis is the major cause of death in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). International sequencing efforts on >800 human primaries gave comprehensive insights into PDAC genetics. In contrast, equivalent studies for “metastasis genetics” were not possible, largely because of a lack of metastatic tissue resources, particularly of treatment-naive ones. Another bottleneck is the scarcity of adequate experimental models recapitulating the multi-step nature of metastasis. As a consequence, the molecular basis of metastasis remains poorly understood.
We developed unique resources and tools for metastasis research and propose to use them at three levels to systematically interrogate the molecular underpinnings of PDAC metastasis.
We will first perform complementary genome-scale surveys for genes and pathways driving metastasis and metastatic organotropism. We will (i) sequence our unique, largely unpublished resource of 1200 metastatic mouse PDAC, (ii) will perform genome-wide in vivo metastasis screens using transposon tools and approaches, which we pioneered in mice, and (iii) will perturb the human metastasis transcriptome and epigenome.
Second, we will validate newly discovered genes using human PDAC cohorts, and through functional studies in mice. We will deploy next-generation metastasis models based on advanced somatic genome engineering. They allow rapid functional studies at an organismal level, thus capturing the complexity of the metastatic cascade.
Third, building on our recent discovery of two prototype PDAC metastasis drivers, we will perform in depth mechanistic studies to identify underlying molecular networks and vulnerabilities.
This work will unravel - for the first time - comprehensive genetic and functional landscapes of PDAC metastasis. PACA-MET thus promises to uncover fundamental novel biological principles and identify therapeutic targets for one of biggest challenges in medicine.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
81675 Muenchen
Niemcy