Projektbeschreibung
Genauer Blick auf die Chromatinremodellierung
Die langen Stränge der DNA, welche die Chromosomen bilden, sind um Proteine gewickelt, ähnlich wie ein Faden um eine Spule, um sie in den Kern zu integrieren. Diese verdichtete Form der DNA trägt die Bezeichnung Chromatin. Damit Transkription und Zellteilung stattfinden können, wird das Chromatin „remodelliert“, um den Zugang zur DNA zu gestatten. Dieser entscheidende Schritt bestimmt die Zellentwicklung, Zelldifferenzierung und pathologische Prozesse wie etwa Krebs. Seine Mechanismen sind jedoch aufgrund der strukturellen Komplexität der Moleküle noch wenig erforscht. INO3D setzt die mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Transmissionselektronenkryomikroskopie (Cryo-TEM) ein, um während der Chromatinremodellierung durch das INO80-Molekül ein Fenster zu den biologischen Strukturen auf atomarer Ebene zu öffnen. Die Ergebnisse könnten erste Eindrücke liefern, wie INO80 in der Praxis agiert.
Ziel
Nucleosomes, ~147 base pairs of DNA wrapped around an histone protein octamer, package and protect nuclear DNA but also carry important biological information. The position and composition of nucleosomes along chromosomal DNA is a key element of defining the state and identity of a cell. Chromatin remodellers are ATP dependent molecular machines that position, move or edit nucleosomes in a genome wide manner. Collectively, they shape the nucleosome landscape and play central roles in the maintenance and differentiation of cells, but also in pathological transformations. INO80, a megadalton large remodeller consisting of 15 or more subunits, is involved in replication, gene expression and DNA repair. It models chromatin by positioning barrier nucleosomes around nucleosome free regions, editing nucleosomes and generating nucleosome arrays. However, structural mechanisms for INO80 and other remodelling machines are poorly understood due to their complexity. To provide a comprehensive mechanistic framework, to understand how INO80 senses nucleosome free regions to position barrier nucleosomes and how it generates arrays or senses DNA breaks, I propose a challenging but ground-breaking endeavour using a combination of cryo-EM and functional approaches. We address structures of fungal and human INO80 complexes at promoter regions, on di-nucleosomes and at DNA ends and develop quantitative positioning assays to reveal common and distinct features of shaping chromatin in different species. We also explore cryo-EM as tool towards revealing distinct steps the chemo-mechanical remodelling reactions. The proposed research will help derive fundamental molecular principles underlying the modelling of the nucleosome landscape.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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