Descrizione del progetto
Un’occhiata al rimodellamento della cromatina
I lunghi filamenti di DNA che formano i cromosomi sono avvolti attorno a proteine, una sorta di filo su un rocchetto, per adattarsi al nucleo. Questa forma condensata di DNA viene denominata cromatina. Affinché abbia luogo la trascrizione e la divisione cellulare, la cromatina viene «rimodellata» per consentire l’accesso al DNA. Questo è un passaggio fondamentale nello sviluppo, nella differenziazione cellulare e nei processi patologici quali il cancro. Tuttavia, i suoi meccanismi rimangono poco compresi a causa della complessità strutturale delle molecole. INO3D sta impiegando la crio-microscopia elettronica a trasmissione (cryo-TEM), vincitrice del premio Nobel, per fornire una finestra sulle strutture biologiche a livello atomico durante il rimodellamento della cromatina mediante la molecola INO80. I risultati potrebbero fornire i primi scorci della INO80 in azione.
Obiettivo
Nucleosomes, ~147 base pairs of DNA wrapped around an histone protein octamer, package and protect nuclear DNA but also carry important biological information. The position and composition of nucleosomes along chromosomal DNA is a key element of defining the state and identity of a cell. Chromatin remodellers are ATP dependent molecular machines that position, move or edit nucleosomes in a genome wide manner. Collectively, they shape the nucleosome landscape and play central roles in the maintenance and differentiation of cells, but also in pathological transformations. INO80, a megadalton large remodeller consisting of 15 or more subunits, is involved in replication, gene expression and DNA repair. It models chromatin by positioning barrier nucleosomes around nucleosome free regions, editing nucleosomes and generating nucleosome arrays. However, structural mechanisms for INO80 and other remodelling machines are poorly understood due to their complexity. To provide a comprehensive mechanistic framework, to understand how INO80 senses nucleosome free regions to position barrier nucleosomes and how it generates arrays or senses DNA breaks, I propose a challenging but ground-breaking endeavour using a combination of cryo-EM and functional approaches. We address structures of fungal and human INO80 complexes at promoter regions, on di-nucleosomes and at DNA ends and develop quantitative positioning assays to reveal common and distinct features of shaping chromatin in different species. We also explore cryo-EM as tool towards revealing distinct steps the chemo-mechanical remodelling reactions. The proposed research will help derive fundamental molecular principles underlying the modelling of the nucleosome landscape.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2018-ADG
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ERC-ADG -Istituzione ospitante
80539 MUNCHEN
Germania