Opis projektu
Zrozumienie kwestii zaburzeń ciałek jądrowych PML w kontekście leczenia AML
Lepsze zrozumienie, w jaki sposób rozpoczyna i rozwija się ostra białaczka szpikowa (ang. acute myeloid leukaemia, AML), może doprowadzić do opracowania nowych strategii terapeutycznych. Ostrą białaczkę promielocytową (ang. acute promyelocytic leukaemia, APL), będącą podtypem AML, można skutecznie leczyć, stosując terapię skojarzoną. Dlatego też zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw patogenezy APL i jej skutecznego leczenia pozwoli na poprawę leczenia podtypów AML o złych rokowaniach. Ciałka jądrowe białaczki promielocytowej (ang. promyelocytic leukaemia, PML), archetyp pozbawionych błony organelli, które skupiają białka w wydzielonych miejscach w obrębie nukleoplazmy, mają kluczowe znaczenie w patogenezie APL i odpowiedzi na leczenie. Celem finansowanego ze środków UE projektu PMLingAML jest wyjaśnienie mechanizmów zaburzeń ciałek jądrowych PML w przebiegu APL i wykorzystanie tej wiedzy w leczeniu innych podtypów AML.
Cel
Understanding the initiation and development of acute myeloid leukemia (AML) represents an important challenge which may lead to the identification of new therapeutic strategies. Acute promyelocytic leukemia (APL) was formerly the most lethal subset of AML; however, today the vast majority of APL patients can be cured by combination therapy. Therefore, fully understanding the mechanisms underlying successful treatment, by analysing the biology of APL pathogenesis will assuredly improve the management of AML subsets associated with a poor outcome, such as NPM1-mutated AML. Using a novel knock-in mouse model, PmlC62A/C65A, which mimics Pml nuclear body (NB) disruption induced by the main oncoprotein PML-RARα in APL, we have previously shown that Pml NBs are essential in APL pathogenesis and treatment response. Our project “PMLingAML” aims to carry on elucidating the impact of Pml NB disruption in APL, and then to apply this knowledge in other AML subsets. To this end, a mass spectrometry analysis will be conducted on both hematopoietic stem and progenitor (LSK) cells and promyelocytes isolated from healthy and leukemic murine bone marrows, to decipher the consequences of Pml NB disruption on the SUMOylome. Next, since PML NBs and NPM1 share common cellular functions and characteristics, we will analyse the inter-relationship between them; their localisation and dynamics will be assessed according to their respective status (disruption, mutation, knock-out), for example by high resolution imaging, both in various healthy and leukemic mouse models (incl NPM1c+ and NPM1c+/FLT3ITD), and in patient samples. Their respective roles in response to a drug under clinical trial, Dactinomycin, will also be scrutinised. Finally, as DNA damage repair is an important function disrupted during leukemogenesis, the roles of Pml NBs and Npm1 will be assessed together with their inter-relationship, with particular focus on the base excision repair (BER) pathway.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
75654 Paris
Francja