Opis projektu
Mikronaczynia w mózgu mogą pośredniczyć w chorobliwie słodkiej odpowiedzi neuronalnej
W wyniku utlenienia cząsteczki glukozy wydzielają się cząsteczki ATP – energia dająca paliwo komórkom. Homeostaza glukozy, krytyczna dla zachowania prawidłowych funkcji komórek, zostaje zaburzona podczas choroby, np. cukrzycy. Coraz więcej badań wskazuje, że wysokie stężenie glukozy we krwi, zwane hiperglikemią, zaburza funkcje neuronalne komórek i może mieć związek z chorobami neurodegeneracyjnymi. Jednostka neuronaczyniowa (ang. neurovascular unit, NVU) steruje zapotrzebowaniem na tlen i składniki odżywcze oraz ich podażą do mózgu, a także odpowiednio kontroluje te procesy. W skład jednostki wchodzą komórki śródbłonka tworzące barierę krew-mózg oraz ciasno połączone ze sobą naczynia krwionośne i komórki układu nerwowego. W ramach projektu SweetBrain zbadane zostaną pewne istotne zagadnienia związane na przykład z brakiem odpowiednich modeli ludzkich (opracowanie NVU na chipie), lepszym zrozumieniem interakcji komórkowych zachodzących w złożonych układach fizjologicznych człowieka (z wykorzystaniem NVU na chipie), a także ustaleniem mechanizmów i przyczyn, które powodują, że wysokie stężenie glukozy (niekoniecznie mające związek z cukrzycą) trzykrotnie zwiększa ryzyko rozwoju choroby neurodegeneracyjnej.
Cel
Despite decades of research, the underpinnings of central nervous system (CNS) diseases and clear pathways to effective treatment remain elusive, mainly because of a scarcity of adequate models and methods with the capacity to elucidate human brain physiology. Recent studies suggest that high glucose levels are correlated with neuronal dysfunction and neurodegeneration, yet very little is known about the mechanisms of this relationship. Research in this vein has focused primarily on direct metabolic interactions between neurons and astrocytes, ignoring other cell populations in the neurovascular unit (NVU) that might have a meaningful role. My recent research revealed that the brain vasculature—the ‘gatekeeper’ through which all metabolites must pass to reach the neurons—has direct metabolic coupling with the neurons. Drawing from these observations, I adopt a previously unconsidered perspective and propose that the vasculature drives the neurodegenerative effects of hyperglycemia. Specifically, I hypothesize that high glucose levels change the metabolic function of the brain vasculature, thereby altering the direct endothelium-neuronal crosstalk and triggering neuronal dysfunction. To investigate this hypothesis, I will develop cutting-edge Organ-on-a-Chip (OoC) technology that overcomes the limitations of modeling NVU functionality and cell-cell interactions. Specifically, I will:
(1) establish a human-relevant NVU-OoC model for metabolic and functional interactions, in which different cell types grow separately while remaining metabolically and functionally coupled;
(2) identify the major metabolic and functional interactions in the human NVU at homeostasis and under diabetic conditions; and subsequently (3) target the vasculature communications to diminish neuronal dysfunction. This research has the potential to revolutionize the study of CNS disease, pointing to an unexplored pathway to a cure, and illuminating fundamental questions regarding brain metabolism.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
69978 Tel Aviv
Izrael