Projektbeschreibung
Steuerung der Myelinisierung durch spezialisierte Ribosomen
Myelin ist eine Schicht mit hohem Lipidgehalt, welche die Nervenzellaxone umgibt, sie isoliert und die Rate der elektrischen Transduktion entlang des Axons erhöht. Gebildet wird Myelin von den Gliazellen, den sogenannten Oligodendrozyten, im Zentralnervensystem und von den Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem. Bei der Myelinisierung kommt es zu einer Ausdehnung der Gliazellmembran, die das Resultat einer erhöhten Protein- und Lipidsyntheserate ist. Es mehren sich neue Hinweise darauf, dass Ribosomen nicht nur passive molekulare Maschinen sind und eine heterogene Zusammensetzung aufweisen, und dass bestimmte ribosomale Komponenten eine regulatorische Funktion bei der bevorzugten Translation spezifischer mRNA innehaben könnten. Das EU-finanzierte Projekt MyeRIBO wird fortgeschrittene Elektronenmikroskopie, quantitative Proteomik, genomweite Ribosomen-Profilerstellung und genetische Mausmodelle einsetzen, um die Steuerung der Translation durch spezialisierte Ribosomen als neuartigen Mechanismus der Regulierung der Myelinisierung durch Gliazellen zu erforschen. MyeRIBO könnte umfassenden Einfluss auf das Verständnis der neuralen Entwicklung und von Erkrankungen ausüben, die das Myelin betreffen.
Ziel
The myelin sheath is essential for neuronal function and health: myelinating glial cells speed up propagation of axonal potentials, fuel the energetic demands and regulate the ionic environment of neurons. Lesions to the myelin sheath thus result in devastating neurological disorders that include multiple sclerosis, diabetic neuropathy and Charcot-Marie-Tooth disease. Myelination involves a striking expansion of the glial cell membrane that relies on an exceptional increase in protein and lipid synthesis rates. Decades of dedicated research has uncovered a complex transcriptional program that drives this process, whereas translational control mechanisms, on the other hand, have received little attention. There is emerging evidence, enabled by modern techniques, that ribosomes, typically viewed as invariant, passive molecular machines, may instead be heterogeneous in composition, with particular ribosomal components having a ‘specialized’ regulatory capacity for preferential translation of specific mRNAs. In MyeRIBO, I propose that translation control by specialized ribosomes is a novel layer of regulation that shapes the proteome of the myelinating glial cell. I will exploit advances in cryo-EM and quantitative proteomics analyses to discover the nature and diversity of ribosomes in myelinating cells, employ genome-wide ribosome profiling to obtain mechanistic insights into selective mRNA translation by heterogeneous ribosomes, and generate genetic mouse models to determine the functional consequences of this specialization for myelination in vivo. Notably, I will study the implication of this mechanism in pathogenesis of injury-induced demyelination and diabetic neuropathy, and evaluate the targeting of specialized ribosomal components as a preclinical strategy. MyeRIBO will push further the boundaries of our current understanding of the molecular control of myelination, which could have a profound impact for understanding neural development and myelin disorders.
Wissenschaftliches Gebiet
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsproteomics
- medical and health sciencesclinical medicineendocrinologydiabetes
- medical and health sciencesbasic medicineneurologymultiple sclerosis
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
- engineering and technologyenvironmental engineeringenergy and fuels
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
15782 Santiago De Compostela
Spanien