Projektbeschreibung
Licht in den zellulären Prozess der Biogenese der Ribosomen bringen
Bei der Ribosomenbiogenese handelt es sich um den Prozess der Bildung von Ribosomen, die für die Qualität und Quantität der Proteine in sämtlichen Zellen verantwortlich sind. Dieser Prozess ist in jeder wachsenden Zelle von zentraler Bedeutung. Eine fehlerhafte Zusammensetzung der Ribosomen gilt als pathogen, da in der Folge zahlreiche Krankheiten auftreten. Das EU-finanzierte Projekt Human-Ribogenesis wird Klarheit in den Mechanismus der Ribosomenbiogenese in menschlichen Zellen bringen und damit dazu beitragen, unser Verständnis dafür zu verbessern, wie er mit den regulatorischen Signalwegen und Krankheiten zusammenhängt. Im Einzelnen wird das Projekt ein nahezu vollständiges strukturelles Inventar der Ribosomenbiogenese beim Menschen liefern, indem modernste Kryo-Elektronenmikroskopie auf gereinigte native prä-ribosomale Partikel angewandt wird. Zusätzliche Informationen werden anhand von chemischer Quervernetzungs-Massenspektrometrieanalyse, Nanoporen-Sequenzierung und Kryo-Tomografie gesammelt.
Ziel
The emergence of numerous diseases caused by defective assembly of ribosomes calls for a deeper understanding of human ribosome biogenesis. Yet, in human cells the assembly of ribosomal subunits is a vital process of daunting complexity, which requires several hundreds of assembly factors (AFs). Together with small nucleolar RNAs (snoRNAs) these factors facilitate a cascade of modification, processing and folding events of the ribosomal RNA (rRNA) that are tightly coordinated with the incorporation of a large set of ribosomal proteins between the nucleolus and the cytoplasm. This process has been extensively studied in fungal model organisms such as S. cerevisiae, however, assembly and rRNA processing pathways differ significantly between yeast and mammals. Many unique AFs have been identified in humans and several diseases, so-called ribosomopathies, have been assigned to ribosome biogenesis defects. Yet, so far only a single publication (Ameismeier et al., 2018) provides direct molecular information on the structural basis and architectural transitions of human ribosome maturation. Therefore, I propose to provide a near complete structural inventory of human ribosome biogenesis by using state-of-the-art cryo-electron microscopy (cryo-EM) on purified native pre-ribosomal particles. Corresponding analysis by chemical cross-link mass spectrometry, Nanopore sequencing and cryo-tomography as well as functional assays probing for nuclear export and RNA processing defects will gain complementary functional information. Finally, shot-gun cryo-EM of total pre-40S, pre-60S and 90S intermediates will be established in order to quantitatively characterize the equilibrium flow of ribosome assembly in normal and challenged human cells. Together, these insights will provide the basis for a mechanistic understanding of human ribosome biogenesis and will thereby lay the foundation for better relating this process to regulatory pathways and disease.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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