Projektbeschreibung
Neue mögliche Wirkstoffe zur Verbesserung der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation
B-Zellen spielen bei der chronischen Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion eine entscheidende Rolle. Sie ist die häufigste Ursache später, nichtrezidiver Morbidität und Mortalität nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Jüngste Studien zur Einzelzell-RNA-Sequenzierung weisen darauf hin, dass das Protein AIM2 (absent in melanoma 2) in den B-Zellen der Erkrankten hochreguliert ist. Bei der DNA-Bindung löst das AIM2 die Bildung des AIM2-Inflammasoms und die Sekretion proinflammatorischer Zytokine aus. Andere diesbezügliche Studien zeigten, dass das Enzym DNase1L3, das die extrazelluläre Belastung der DNA reguliert, für die Entwicklung der B-Zellen entscheidend sein könnte. Das EU-finanzierte Projekt DABAT wird AIM2 und DNase1L3 in menschlichen B-Zellen und in In-vivo-Modellen von Mäusen untersuchen. Die Forschung wird intrinsische Molekularprogramme, die die Pathobiologie der B-Zellen unterstützen, sowie mögliche Wirkstoffe für die Behandlung der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion, die auf B-Zellen ausgerichtet sind, näher betrachten.
Ziel
A recent paradigm shift is that B cells are pivotal in chronic graft-versus-host-disease (cGVHD), which is the most relevant cause of late non-relapse morbidity and mortality after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. DABAT’s project hypothesis is that 1) DNA-sensing by AIM2 supports cGVHD pathological B cells through autocrine regulations and that 2) their DNase1L3 expression modulates DNA-sensing by AIM2. Doctor Sarantopoulos (Duke University, US, supervisor for the outgoing phase) recently performed a single cell RNA-Sequencing experiment showing that AIM2 is upregulated in cGVHD patient B cells. Upon DNA binding, the AIM2 protein induces AIM2 inflammasome formation that triggers pro-inflammatory cytokines secretion. The survival and function of pathological B cells in cGVHD seem to be based on similar mechanisms to those of marginal zone (MZ) B cells. Doctor Sisirak (Bordeaux University, France, supervisor for the incoming phase) showed that DNase1L3, a major enzyme regulating extracellular DNA exposure, could play a pivotal role in MZ B cells development. The researcher will conduct the DABAT project under the supervision of these two internationally recognized experts in cGVHD B cells and DNase1L3. He will study AIM2 and DNase1L3 in human B cells and in mouse models. This fellowship will provide him with advanced technical training in B cell studies, flow cytometry, transcriptomic, histopathology and animal handling. He could identify intrinsic molecular programs underpinning B cell pathobiology, so that agents targeting B cell can be developed to treat cGVHD. He will be the main spokesperson of the project to a large audience. This fellowship will be a crucial step to extend his knowledge, to develop his communication, management and leadership skills, and to enlarge his international professional network. He will then become a mature and independent researcher enriching EU expertise and networking in Immunology and Transplant Immunology.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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