Descrizione del progetto
Nuovi bersagli per migliorare il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche
Le cellule B sono cruciali nella malattia del trapianto contro l’ospite cronica (cGVHD, chronic Graft-Versus-Host Disease), che rappresenta la causa principale di morbilità e mortalità tarda non-recidiva dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche. Gli studi di sequenziamento dell’RNA a cellula singola hanno dimostrato che l’AIM2 (assente nel melanoma 2) è sovraregolata nelle cellule B dei pazienti con cGVHD. Al momento del legame del DNA, la proteina AIM2 induce la formazione dell’inflammasoma AIM2 e attiva la secrezione di citochine pro-infiammatorie. Altri studi correlati hanno dimostrato che l’enzima DNase1L3, che regola l’esposizione del DNA extracellulare, potrebbe svolgere un ruolo cruciale nello sviluppo delle cellule B. Il progetto DABAT, finanziato dall’UE, esaminerà l’AIM2 e il DNase1L3 nelle cellule B umane e in modelli murini in vivo. La ricerca si occuperà di programmi molecolari intrinsechi alla base della patobiologia delle cellule B e di agenti che colpiscono le cellule B che possono essere sviluppati per il trattamento della cGVHD.
Obiettivo
A recent paradigm shift is that B cells are pivotal in chronic graft-versus-host-disease (cGVHD), which is the most relevant cause of late non-relapse morbidity and mortality after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. DABAT’s project hypothesis is that 1) DNA-sensing by AIM2 supports cGVHD pathological B cells through autocrine regulations and that 2) their DNase1L3 expression modulates DNA-sensing by AIM2. Doctor Sarantopoulos (Duke University, US, supervisor for the outgoing phase) recently performed a single cell RNA-Sequencing experiment showing that AIM2 is upregulated in cGVHD patient B cells. Upon DNA binding, the AIM2 protein induces AIM2 inflammasome formation that triggers pro-inflammatory cytokines secretion. The survival and function of pathological B cells in cGVHD seem to be based on similar mechanisms to those of marginal zone (MZ) B cells. Doctor Sisirak (Bordeaux University, France, supervisor for the incoming phase) showed that DNase1L3, a major enzyme regulating extracellular DNA exposure, could play a pivotal role in MZ B cells development. The researcher will conduct the DABAT project under the supervision of these two internationally recognized experts in cGVHD B cells and DNase1L3. He will study AIM2 and DNase1L3 in human B cells and in mouse models. This fellowship will provide him with advanced technical training in B cell studies, flow cytometry, transcriptomic, histopathology and animal handling. He could identify intrinsic molecular programs underpinning B cell pathobiology, so that agents targeting B cell can be developed to treat cGVHD. He will be the main spokesperson of the project to a large audience. This fellowship will be a crucial step to extend his knowledge, to develop his communication, management and leadership skills, and to enlarge his international professional network. He will then become a mature and independent researcher enriching EU expertise and networking in Immunology and Transplant Immunology.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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MSCA-IF -Coordinatore
33000 Bordeaux
Francia