Projektbeschreibung
Neuartige genetische Treiber chronischer Nierenerkrankungen
Angeborene Fehlbildungen der Niere und der Harnwege (Congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT) gehören zu den häufigsten, vor der Geburt diagnostizierten Missbildungen und sind eine der wichtigsten Ursachen für chronische Nierenerkrankungen. Da eine molekulare Diagnose nur in 20 % der Fälle möglich ist, ist die Aufklärung der zugrunde liegenden genetischen Ursachen von angeborenen Fehlbildungen der Niere und der Harnwege von großer klinischer Bedeutung. Zu diesem Zweck erarbeiten Forschende des EU-finanzierten Projekts xenCAKUT ein neuartiges Tiermodell für zystische Nierenerkrankungen bei Xenopus tropicalis. Darüber hinaus wollen sie mithilfe von Methoden zur Genomchirurgie diejenigen Gene feststellen, die für die Entwicklung der pronephrischen Tubuli im Embryo von zentraler Bedeutung sind. Möglicherweise krankheitsverursachende Gene werden dann analysiert und maschinelles Lernen auf Phänotypisierung soll es ermöglichen, häufige genetische Formen von Nierenerkrankungen zu modellieren.
Ziel
CRISPR/Cas9 has untapped potential for disease modeling in the diploid amphibian model organism Xenopus tropicalis (X. tropicalis). Here, I propose to employ state-of-the-art CRISPR/Cas9 technologies (in vivo CRISPR Screening, ShCAST, CRISPR-NSID) to address two current unmet clinical needs in congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). First, I will generate a novel animal model for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) and investigate the role of a potential new druggable therapeutic target (ALDH1A1). Second, I propose to couple CRISPR screening methods to classical Xenopus animal cap differentiation assays to identify genes essential in the differentiation of pluripotent precursor cells towards pronephric structures. I intend to perform in vivo validation of hits to identify genes which underlie CAKUT development in X. tropicalis. Because a molecular diagnosis for CAKUT can currently only be made in about 20% of the clinical cases, the further elucidation of underlying genetic causes for CAKUT is of major clinical relevance. In vivo validated Xenopus CAKUT disease causing genes will be integrated with clinician networks (ERKNet, NEOCYST). This interdisciplinary approach will use well-established techniques from developmental biology, state-of-the-art CRISPR/Cas9 approaches, light-sheet-microscopy and machine-learning based phenotyping protocols to model common genetic forms of kidney disease using the diploid vertebrate model X. tropicalis.
Wissenschaftliches Gebiet
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordinator
8006 Zurich
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