Opis projektu
Nowe genetyczne czynniki powodujące przewlekłą chorobę nerek
Wrodzone wady nerek i układu moczowego (ang. congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT) należą do najczęstszych wad wykrywanych w układzie moczowym i przyczyniają się do rozwoju przewlekłej choroby nerek. Ponieważ diagnostyka molekularna jest możliwa tylko w 20 % przypadków, wyjaśnienie podstawowych przyczyn genetycznych CAKUT ma duże znaczenie kliniczne. W tym celu naukowcy odpowiedzialni za realizację finansowanego przez UE projektu xenCAKUT stworzą nowy model zwierzęcy dla torbielowatości nerek u Xenopus tropicalis. Ponadto, wykorzystując metodologię edycji genomu, zidentyfikują oni geny odgrywające kluczową rolę w rozwoju kanalików przednercza w zarodku. Następnie przeanalizowane zostaną potencjalne geny wywołujące chorobę, a dzięki fenotypowaniu opartemu na uczeniu maszynowym możliwe będzie modelowanie wspólnych form genetycznych chorób nerek.
Cel
CRISPR/Cas9 has untapped potential for disease modeling in the diploid amphibian model organism Xenopus tropicalis (X. tropicalis). Here, I propose to employ state-of-the-art CRISPR/Cas9 technologies (in vivo CRISPR Screening, ShCAST, CRISPR-NSID) to address two current unmet clinical needs in congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT). First, I will generate a novel animal model for autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) and investigate the role of a potential new druggable therapeutic target (ALDH1A1). Second, I propose to couple CRISPR screening methods to classical Xenopus animal cap differentiation assays to identify genes essential in the differentiation of pluripotent precursor cells towards pronephric structures. I intend to perform in vivo validation of hits to identify genes which underlie CAKUT development in X. tropicalis. Because a molecular diagnosis for CAKUT can currently only be made in about 20% of the clinical cases, the further elucidation of underlying genetic causes for CAKUT is of major clinical relevance. In vivo validated Xenopus CAKUT disease causing genes will be integrated with clinician networks (ERKNet, NEOCYST). This interdisciplinary approach will use well-established techniques from developmental biology, state-of-the-art CRISPR/Cas9 approaches, light-sheet-microscopy and machine-learning based phenotyping protocols to model common genetic forms of kidney disease using the diploid vertebrate model X. tropicalis.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
8006 Zurich
Szwajcaria