Projektbeschreibung
Auf der Suche nach den „Schaltern“ zur Feinabstimmung der Makrophagen-Phänotypen bei entzündlichen Erkrankungen
Das Immunsystem hat viele Soldaten, um seine Kämpfe gegen Eindringlinge auszutragen. Dazu gehören auch die Makrophagen, eine Art weißer Blutkörperchen, die auf eine Infektion oder eine Ansammlung beschädigter oder toter Zellen reagieren. Wie der Name schon sagt, handelt es sich dabei um große Zellen, die ihre Ziele „fressen“ und eine Immunantwort auslösen können, wenn sie eine Infektion „sehen“. Entzündungen sind für die Reaktion des Immunsystems auf Verletzungen und Infektionen zwar von entscheidender Bedeutung, allerdings können sich diese Eigenschaften bei Krankheiten wie Arteriosklerose und Sepsis auch gegen den Körper wenden. Das EU-finanzierte Projekt MacrophageEGR untersucht zwei verschiedene Transkriptionsregulatoren, deren Aktivierung durch entzündungsfördernde bzw. -hemmende Signale die Makrophagenaktivierung entweder verstärkt oder unterdrückt. Durch die gezielte Beeinflussung dieser Transkriptionsregulatoren könnte es möglich sein, Makrophagen daran zu hindern, Phänotypen zu entwickeln, die entzündliche Erkrankungen begünstigen.
Ziel
Macrophages play important roles in many aspects of immunity and therefore contribute to a diverse range of human inflammatory diseases, including atherosclerosis. The expression of macrophage genes is tightly controlled by regulatory DNA elements, such as enhancers. When macrophages are exposed to external stimuli, specific transcription factors affect enhancer activity, thereby impacting macrophage function in health and disease.
I am investigating macrophage enhancer activation by interleukin-4 (IL-4). IL-4 is an important anti-inflammatory cytokine that suppresses macrophage activation and regulates immune responses during parasitic infections and allergies. I discovered that IL-4 activates the transcription factor Egr2 leading to specific IL-4-induced enhancer activation in macrophages. I surprisingly noticed that Egr1, while binding highly similar DNA motifs as Egr2, actually represses enhancer activity when macrophages are exposed to pro-inflammatory stimuli, indicating antagonistic effects of Egr1 and Egr2. By targeting transcriptional regulators, macrophages can be skewed to disease-favorable phenotypes. I here propose to investigate and target Egr1 and Egr2 in pro- and anti-inflammatory macrophage phenotypes in vitro and in disease.
Aim 1: To elucidate the molecular mechanism resulting in differential outputs of Egr1 and Egr2 binding, I will study the transcription factor complexes in which Egr1/Egr2 function.
Aim 2: To characterize the function of Egr1 and Egr2 in macrophages, I will study the effects of Egr1/Egr2 deletion in mouse and human macrophages.
Aim 3: To study the roles of Egr1 and Egr2 in macrophage-driven diseases, I will delete Egr1/Egr2 in macrophages and assess the effect of deletion on atherosclerosis and endotoxemia.
My proposed studies will reveal the role of macrophage Egr1 and Egr2 in disease and contribute to increased knowledge on how disease-associated signals regulate enhancer activity in disease-relevant cell types.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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