Descrizione del progetto
Componenti cellulari che contribuiscono alla disfunzione mitocondriale
I difetti della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni sono alla base di errori biochimici e di patologie associate alla disfunzione mitocondriale. Il progetto MitoCure, finanziato dall’UE, propone uno studio comprensivo dei componenti molecolari e metabolici che contribuiscono al deterioramento di cellule e tessuti nel caso della disfunzione della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni. Gli obiettivi consistono nell’identificare i geni che controllano la funzione e l’integrità dei complessi della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni per definire in che modo le sue disfunzioni condizionano il metabolismo cellulare, con un’attenzione speciale rivolta ai percorsi sensibili all’ossidoriduzione, e chiarire le segnalazioni specifiche al cervello con impatti sulla disfunzione mitocondriale. MitoCure è un progetto ambizioso volto a ottenere nuove informazioni relative a geni, percorsi metabolici e meccanismi di segnalazione alla base della fisiopatologia associata alla disfunzione mitocondriale.
Obiettivo
Mitochondria are essential organelles that carry out critical metabolic functions within the cells. Electron transport chain (ETC) defects occurring from mitochondrial disease mutations compromise cellular fitness and survival. This biochemical failure is thought to underlie pathologies associated with mitochondrial dysfunction. However, the precise metabolic processes, signaling pathways and compensatory responses resulting from a defective mitochondrial ETC that drive these fatal disorders are not entirely understood. Although diminished ATP production has been considered a hallmark of mitochondrial dysfunction, I hypothesize that other metabolic failures such as disturbed redox hemostasis due to accumulated levels of NADH can be equally detrimental. Moreover, which cell types contribute the most to the disease and whether disease-carrying cells negatively impact the function of its surrounding wild-type neighbors or distant organs remain poorly characterized. Here I propose to develop a holistic understanding of the molecular and metabolic components that contribute to cell and tissue deterioration in the context of ETC dysfunction. Our central goals are: (1) To identify novel uncharacterized genes controlling function and integrity of ETC complexes and supercomplexes (2) To define how ETC dysfunction impacts cellular metabolism with special focus on redox-sensitive pathways that might be altered as a consequence of imbalanced NAD+/NADH ratio (3) To elucidate brain-specific non cell-autonomous signaling that mediates maladaptation to mitochondrial dysfunction. In sum, MitoCure puts forward an ambitious but feasible program with the purpose of yielding novel information about genes, metabolic pathways and signaling mechanisms underlying the pathophysiology associated with mitochondrial dysfunction.
Campo scientifico
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-STG - Starting GrantIstituzione ospitante
28049 Madrid
Spagna