Opis projektu
Nowatorski sposób na walkę z opornością na leki przeciwnowotworowe
Postępy w genetyce nowotworów pozwoliły na odkrycie wielu obiecujących celowanych terapii przeciwnowotworowych. Jednak stosowanie technik medycyny precyzyjnej w onkologii jest często utrudnione ze względu na pojawianie się oporności na leki. Skupieni wokół finansowanego ze środków UE projektu COMBAT-RES naukowcy zamierzają rozwiązać ten problem poprzez opracowanie metod identyfikowania oporności na leki, wykrywania powiązanych biomarkerów i przewidywania połączeń leków, które pozwolą pokonać nieuniknioną oporność na monoterapię. W tym celu przygotują innowacyjne metody obliczeniowe na potrzeby wysokoprzepustowych badań przesiewowych in vitro leków, a następnie zweryfikują słuszność przewidywań w warunkach in vivo. Dalekosiężnym celem jest zyskanie możliwości prognozowania ewolucji nowotworu i zapobiegania oporności na monoterapię poprzez identyfikowanie inteligentnych połączeń leków, które wykazują synergiczne działanie i poprawiają indeks terapeutyczny.
Cel
Personalising treatments based on tumour genetic profiles enables cancer precision medicine. However, treating cancers using targeted therapies often fails due to the emergence of drug resistance. Here, my goal is to use drug high-throughput screens (HTS) combined with computational methods to identify resistance and its biomarkers, and to overcome it with smart drug combinations to empower cancer precision medicine.
Identifying resistance in HTS is challenging: dissecting meaningful drug responses at high concentrations is impossible due to cytotoxicity, making non-responders and resistant cell lines indistinguishable, thus limiting resistance biomarker discovery to frequently mutated cancer genes. To address this, I will employ three approaches: 1) systematically identify non-responding cell lines carrying low-frequency resistance markers; 2) reveal intrinsic resistance driven by gene expression plasticity by conducting my own RNA sequencing experiments and modelling the maximal effect at high drug concentration; 3) identify drugs which increase cell viability, combined with drugs targeting fast proliferating cells. My paradigm shift, that resistance biomarkers become synergy markers, empowers smart drug combinations.
Additionally, I aim to predict drug synergy based on multi-task deep learning using molecular characterisation, QSAR modelling and monotherapies; and, to boost biomarker discovery by identifying clinically-relevant cancer subtypes based on transfer and reinforcement learning.
COMBAT-RES will benefit from data access to a phase III clinical trial in colorectal cancer (COREAD) and access to the largest human pancreas adenocarcinoma (PAAD) combination HTS (currently unpublished) accelerating the delivery of medicine for COREAD and PAAD patients. COMBAT-RES will interrogate the underpinnings of drug resistance, clinically-relevant subtypes and overcome it with highly synergistic drug combinations, enabling the next generation of precision medicine.
Dziedzina nauki
- medical and health sciencesclinical medicineoncologyprostate cancer
- natural sciencescomputer and information sciencesartificial intelligencemachine learningreinforcement learning
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistance
- medical and health sciencesclinical medicineoncologycolorectal cancer
- medical and health scienceshealth sciencespersonalized medicine
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
85764 Neuherberg
Niemcy