Skip to main content

Drug adverse reactions predictability: exploring the mechanisms underlying the unexplained interindividual differences in drug metabolism and transport

Article Category

Article available in the folowing languages:

Mechanizm zmienności odpowiedzi na leki

Niepożądane reakcje na leki często wymagają hospitalizacji i wykazują tendencję wzrostową szczególnie u starszych pacjentów. Europejscy naukowcy skoncentrowali się na zmienności osobniczej w zakresie odpowiedzi na leki i metabolizmu w związku z niepożądanymi reakcjami na leki.

Badania podstawowe
Zdrowie

Obecnie, jedynie około od 30 do 60% pacjentów wykazuje właściwą reakcję na leczenia za pomocą leków, takich jak antydepresanty, beta-blokery, statyny czy leki przeciwpsychotyczne. Ustalono, że modyfikacje epigenetyczne odgrywają istotną rolę w regulacji ludzkich genów, zaangażowanych we wchłanianie, rozmieszczanie, metabolizm oraz wydalanie (ang. akronim ADME - absorption, distribution, metabolism and excretion) leków. W niektórych przypadkach, modyfikacje epigenetyczne można monitorować nie tylko w zajętych tkankach, lecz również płynach ciała w postaci elementów DNA pochodzących z tkanek. Takie krążące elementy DNA stanowią nową klasę biomarkerów epigenetycznych, które mogą się okazać krytyczne dla indywidualizacji i poprawy leczenia farmakologicznego. Finansowany z funduszy unijnych projekt DARMEC (Drug adverse reactions predictability: Exploring the mechanisms underlying the unexplained interindividual differences in drug metabolism and transport) obejmował prace nad zrozumieniem znaczenia zmienności osobniczej w odpowiedzi na działanie leku z wykorzystaniem wielokomórkowego modelu 3D ludzkiej wątroby in vitro. Naukowcy zamierzali stworzyć listę regulowanych epigenetycznie genów ADME i zbadać rolę modyfikacji, określając stabilny model przewlekłego oddziaływania leku. Naukowcy ustalili, że hydroksymetylacja DNA jest funkcjonalnie istotnym markerem epigenetycznym w wątrobie i opracowali technologię, pozwalającą na rozróżnienie par zasad pomiędzy metylacją a hydroksymetylacją DNA. Ponadto, zidentyfikowali kombinacje genetyczne i wariacje metylacji DNA, które są swoiste dla wątroby, mięśni oraz tkanki tłuszczowej. Istotne osiągnięcia projektowe obejmują określenie i sporządzenie charakterystyki organotypowych hodowli wątroby i mięśni, przewidzianych do długoterminowych badań leków, które oddziałują zarówno na transkryptom, jak i epigenom. To podejście pozwoliło zestawić geny, podlegające regulacji epigenetycznej jako potencjalne biomarkery reakcji na lek i cele działań przeciwko lekooporności. Pokazano również, po raz pierwszy w ludzkiej wątrobie, dynamikę ekspresji genów związanych z globalnymi wariacjami w metylacji i hydroksymetylacji DNA w panelu genów, ważnych w kontekście metabolizmu leków. Wreszcie, analiza metylacji, hydroksymetylacji oraz transkrypcji DNA w 130 okazach ludzkiej wątroby ujawniła, że osobnicze poziomy hydroksymetylacji znamiennie się różnią, a rozkład genomiczny hydroksymetylacji jest niejednorodny wzdłuż chromosomów. Co ważne, wyniki projektu DARMEC wskazały całkowicie nowe możliwe podejście w zakresie identyfikacji funkcji regulacyjnych niedawno ponownie odkrytej epigenetycznej modyfikacji DNA.

Słowa kluczowe

Niepożądane reakcje na leki, modyfikacje epigenetyczne, elementy krążącego DNA, biomarkery epigenetyczne, DARMEC

Znajdź inne artykuły w tej samej dziedzinie zastosowania