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Functional analysis of RasGRP1 SNPs in autoimmune disease

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Einzelnukleotid-Polymorphismen in Genen für Autoimmunerkrankungen

Bei Autoimmunerkrankungen finden chronisch-entzündliche Prozesse statt, die durch T- und B-Lymphozyten vermittelt werden. Da mit gegenwärtigen Therapien noch keine Heilung erreicht werden kann, sind dringend neue Lösungsansätze gefragt.

Grundlagenforschung
Gesundheit

Bei Autoimmunerkrankungen ist häufig die Lymphozytenselektion gestört, sodass der Körper Autoantikörper produziert, die Immunreaktionen gegen körpereigenes Gewebe und Organe induzieren. Bislang wurden verschiedenste Immunzellen und biologische Prozesse entdeckt, die Autoimmunerkrankungen fördern, u.a. die pathophysiologische Stimulation von B-Zellen durch CD4-positive T-Zellen. Genomweite Assoziationsstudien zur Autoimmunerkrankung SLE (Systemischer Lupus erythematodes) hatten bereits Suszeptibilitätsgene und damit neue genetische Hintergründe dieser Erkrankung enthüllt, noch ist aber zu wenig über die deregulierten Signalwege in T- und B-Zellen von SLE-Patienten bekannt. Weiterhin wurden einzelne Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) in der Nähe des Gens RasGRP1 entdeckt, das die Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen erhöht, sowie RasGRP1-Spleißvarianten bei SLE-Patienten. RasGRP1 ist ein wichtiger Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor, der unterhalb des T-Zell-Antigenrezeptors angreift. Zudem wurde die Funktion CD4-positiver T-Zellen teilweise der über microRNA herunterregulierten RasGRP1-Expression zugeschrieben. Wie dies genau geschieht, ist allerdings noch unklar. Das EU-finanzierte Projekt AUTOIMMUNITY RASGRP1 untersuchte, wie SNPs und Mutationen in RasGRP1 die Entstehung von Autoimmunkrankheiten fördern. An einer neu entwickelten Zelllinie untersuchten die Wissenschaftler den Einfluss von Punktmutationen auf die RasGRP1-Funktion und nachgeschaltete Signalwege. Als sich herausstellte, dass mehrere SNPs die RasGRP1-Aktivität beeinflussen, ermittelte das Team strukturelle Parameter bei der Umwandlung des Proteins vom inaktiven in den aktiven Zustand. Weiterhin wurde eine gestörte RasGRP1-Expression in Proben von Patienten mit aktiver Erkrankung entdeckt, die durch Enhancer-Regionen von RasGRP1 reguliert werden kann. Insgesamt lieferte AUTOIMMUNITY RASGRP1 Grundlagenwissen darüber, wie die Aktivität und Expression von RasGRP1 reguliert werden. Die Struktur-/Funktionsanalysen werden künftige Entwicklungen bei niedermolekularen Inhibitoren befördern, um die gestörte RasGRP1-Expression bei Autoimmunerkrankungen rückgängig zu machen. Da RasGRP1 auch in der Onkologie nicht unbekannt ist, geht die klinische Relevanz der Ergebnisse weit über Autoimmunerkrankungen hinaus.

Schlüsselbegriffe

Einzelnukleotid-Polymorphismen, Autoimmunerkrankung, systemischer Lupus erythematodes, RasGRP1, AUTOIMMUNITY RASGRP1

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