Skip to main content

Mitochondrial Medicine: developing treatments of OXPHOS-defects in recombinant mammalian models

Article Category

Article available in the folowing languages:

Nowe szlaki leczenia zaburzeń pracy mitochondriów

W ramach projektu MitCare sprawdzano nowe podejścia do terapii chorób mitochondrialnych. Opracowane dzięki niemu eksperymentalne terapie są bardzo obiecujące dla pacjentów cierpiących na te nieuleczalne schorzenia.

Zdrowie

Choroby mitochondrialne od dziesięcioleci stanowią zagadkę dla biologii. Począwszy od 1962 r., gdy po raz pierwszy zdiagnozowano tego rodzaju schorzenie, pozostają one nieuleczalne. Opracowane dotąd terapie pomagają jedynie łagodzić objawy, a prowadzenie badań naukowych jest trudne ze względu na stopień złożoności mechanizmów kontrolujących genetyczne i biologiczne podłoże pracy mitochondriów. Mitochondria kontrolowane są przez dwa fizycznie odmienne genomy, kodowane odpowiednio przez mitochondrialne DNA (mtDNA) i DNA jądrowe. Wiemy, że mutacje w obu genomach mogą prowadzić do zaburzenia funkcji mitochondriów i chorób mitochondrialnych. Jednak pomimo zintensyfikowanych badań nad mechanizmami patogenezy chorób mitochondrialnych nie udało się dotąd opracować skutecznej terapii. „Nie ma modeli mutacji mtDNA u myszy, co czyni jego kontrolowaną manipulację zasadniczym problemem”, mówi prof. Massimo Zeviani, dyrektor MRC Mitochondrial Biology Unit na Uniwersytecie w Cambridge i koordynator projektu MitCare. „Choroby wywołane przez geny DNA jądrowego mogą z zasady być łatwiejsze do naprawienia, ponieważ istnieją odpowiednie narzędzia, takie jak wektory AAV, które mogą zastąpić uszkodzony gen. Jednak zasadniczymi przeszkodami dla leczenia chorób mitochondrialnych są nadal bariera krew-mózg oraz wieloukładowa natura tych schorzeń”. Aby poradzić sobie z tymi problemami, prof. Zeviani ze swoim zespołem wypróbowali różne podejścia. „Sprawdzaliśmy kontrolowaną manipulację mtDNA ukierunkowaną na specyficzne dla określonych sekwencji palce cynkowe. To całkowicie nowe podejście, które zostało opracowane we współpracy z dr Michałem Mińczukiem, liderem programu w MBU. Ponadto w przypadku schorzeń wywołanych uszkodzeniami genów DNA jądrowego wypróbowaliśmy takie narzędzia, jak wektory AAV, aby przy ich pomocy zastąpić uszkodzony gen”, wyjaśnia. Na froncie farmakologicznym zespół projektu skupił się na zwiększeniu biogenezy mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Naukowcy dokonali tego, wykorzystując prekursory NAD, substrat sirtuiny-1, która aktywuje najważniejszy regulator mitochondrialnego programu biogenetycznego – PGC1-alfa, a także AICAR, który pełni tę samą funkcję, aktywując kinazę białkową aktywowaną przez AMP (AMPK). Pięć lat od momentu rozpoczęcia projektu przynosi on zachęcające wyniki związane z wykorzystaniem czynników biogenezy mitochondrialnej, rapamycyny, specyficznych wektorów AAV oraz strategii edycji mtDNA. Zespół ma nadzieję, że wkrótce uda się opracować dowody na tyle przekonujące, by umożliwiły przeprowadzenie badań klinicznych. Podjęto już pierwsze próby z wykorzystaniem prekursora NAD – rybozydu nikotynoamidowego. W ramach prowadzonych badań zespół opracował również wykorzystujące terapeutyczne geny strategie ukierunkowane na konkretne organy. Jednym z takich organów jest wątroba. Tworząc odpowiednie konstrukty ekspresjonujące geny uszkodzone na skutek chorób mitochondrialnych, badacze wykazali, że wątroba może pełnić rolę skutecznego filtra do oczyszczania krwiobiegu z toksycznych związków. Może tak działać, gdy ekspresjonuje odpowiednie brakujące enzymy. Takie podejście może znacząco poprawić wyniki leczenia. „Taki dowód koncepcji został wykorzystany, aby zaproponować wykorzystanie transplantacji wątroby zarówno w przypadku zespołu MNGIE, jak i encefalopatii etylomalonylowej, co zaowocowało pozytywnymi i bardzo zachęcającymi wynikami u pacjentów”, dodaje prof. Zeviani. Ostatecznie dzięki projektowi udało się z powodzeniem objaśnić nowe role związanych z chorobami genów i białek. Odkrył on nowe ścieżki sygnałowe istotne dla chorób mitochondrialnych i umożliwił opracowanie kilku terapii eksperymentalnych, z których kilka jest całkiem obiecujących. W kolejnym etapie naukowcy chcą dostarczyć kolejnych dowodów użyteczności podejść proponowanych przez projekt i korzyści z nich płynących. Zespół ma nadzieję na przekonanie europejskich agencji do zatwierdzenia stosowania nowych związków stymulujących mitochondrialną biogenezę w terapii łagodnych form chorób mitochondrialnych.

Słowa kluczowe

MitCare, mitochondria, choroby mitochondrialne, mtDNA, geny jądrowe

Znajdź inne artykuły w tej samej dziedzinie zastosowania