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Dilatative Kardiomyopathie - Einblicke auf molekularer Ebene

Idiopathische dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine vererbte genetische Erkrankung. Allerdings sind sich die meisten Patienten nicht über das Risiko in ihrer Familie bewusst und lassen keine genetischen Tests durchführen.  

Gesundheit

DCM ist eine lebensbedrohliche Erkrankung des Herzmuskels durch Ventrikeldilatation und systolische Beeinträchtigung. Sie komme bei einem von 2.500 Erwachsenen vor und ist eine der führenden Ursachen von Herzversagen. DCM ist die häufigste Kardiomyopathie bei Kindern und Jugendlichen und eine Indikation für eine Herztransplantation bei Jugendlichen und Erwachsenen. Die derzeitige Diagnostik und Therapie von DCM beruhen ausschließlich auf dem klinischen Phänotyp und berücksichtigen nicht die genetischen Grundlagen der Erkrankung. Vor diesem Hintergrund haben Wissenschaftler des EU-geförderten Projekts INHERITANCE (Integrated heart research in translational genetics of dilated cardiomyopathies in Europe) die genetische Grundlagen von DCM charakterisiert und mit Phänotypdaten korreliert. Sie untersuchten Patienten mit Laminopathien, einem Subtyp von DCM, verursacht durch Mutationen im Gen, das das Kernhüllenprotein Lamin AC (LMNA) kodiert. Bei diesen Patienten tritt die Krankheit aufgrund von genetischer Haploinsuffizienz auf, die zu einer verringerten Expression in den betroffenen Herzen führt. Eine sorgfältige Phänotypisierung führte zur Entwicklung von Vorhersagemodellen, mit denen Patienten identifiziert werden sollen, die von einer unverzüglichen Behandlung profitieren könnten. Insgesamt wurden die Phänotyp- und Genotyp-Informationen für Kardiomyopathien in einem neuen Klassifizierungssystem für Kardiomyopathien vereint, das hier frei zur Verfügung steht. Mithilfe von genomweiten Assoziationsstudien und Tiermodellen identifizierte das Konsortium neue Krankheitspfade, Kandidatengene und pathophysiologische Mechanismen von myokardialer Schädigung. Darüber hinaus wurde eine atriale Form von DCM durch homozygote Mutationen des NPPA-Gens identifiziert und charakterisiert. Durch Hochdurchsatz-Gen-Sequenzierung an verschiedenen europäischen Zentren wurde ein Atlas von Mutationen erstellt, der für die Gen-Phänotyp-Korrelationen verwendet werden könnte. Die große Anzahl von möglichen pathogenen Varianten machte die komplexe genetische Architektur von DCM und die Notwendigkeit für weitere Studien deutlich. Zur gleichen Zeit unterstrichen die Beobachtungen der INHERITANCE-Studie die Bedeutung von Gentests als primärer Schritt bei der richtigen Diagnose von DCM.

Schlüsselbegriffe

Idiopathische dilatative Kardiomyopathie, Gentests, LMNA, NPPA 

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