Genetische Faktoren für embryonale Herzentwicklung
Die Embryonalentwicklung eines lebenden Organismus ist komplex, und Gene bilden große Netzwerke, die die Expression von Proteinen initiieren. Das EU-finanzierte Forschungsprojekt (Definition of a genetic network involved in congenital heart disease) (CARDIOGENET) untersuchte, wie sich Mutationen im Tbx1-Gen (T-box-Transkriptionsfaktor) auf die Herzentwicklung auswirken.Eine Mutation im Gen Tbx1 führt zum Verlust oder zur Deletion bestimmter Abschnitte auf Chromosom 22 und zum DiGeorge-Syndrom. Typisch für diese Erkrankung sind Herzfehlbildungen wie auch Sprachstörungen und Gaumenspalte. Durch Analyse der Effekte von Tbx1 auf Gennetzwerke sollen alle bei CHD interagierenden Gene umfassend dargestellt werden. Die Teampartner von CARDIOGENET entwickelten neue Methoden zur Datenauswertung. Die identifizierten Kandidatengene wurden anschließend an lebenden menschlichen Gewebekulturen (in vitro) wie auch an Mausmodellen bestätigt. Durch Zusammenführen der Daten aus den Mausmodellen mit Patientendaten erhellte sich die Rolle verschiedener RNA-Moleküle und anderer Proteine, die von Tbx1 exprimiert werden. Die Forscher von CARDIOGENET generierten auch neue Datenreihen für Maus-RNA-Netzwerke, darunter zur molekularen Interaktion auf allen Ebenen, etwa epigenetische Veränderungen (ohne Einfluss auf die DNA-Sequenz) und Mechanismen, die nach der Transkription stattfinden. Die Transkription ist einer der ersten wichtigen Schritte der Genexpression, bei der DNA in RNA umgeschrieben wird.Die Studie lieferte eine neue Sicht auf die Herzentwicklung, denn sie enthüllte die Interaktion von Transkriptionsfaktoren. Beispielsweise beeinträchtigt die Histonmodifizierung bei DNA und microRNA die Kombination von vier Transkriptionsfaktoren, die an die DNA binden. Die Arbeit von CARDIOGENET hat damit die Bedeutung von Genen und Transkriptionsfaktoren bei der Herzentwicklung aufgezeigt, was nicht nur der Erforschung der Krankheit an sich dient, sondern auch die langfristige Prognose für CHD-Patienten konkretisiert.Die Projektergebnisse haben Gene aufgezeigt, die für die Herzentwicklung entscheidend sind, und ermöglichen damit nun gezielte Mutationsanalysen bei Patienten. Diese Gene sind Basis für Diagnose, Prävention und effektive genetische Beratung. Da die zugrunde liegenden genetischen Ursachen für CHD auch bei anderen Organen und Systemen zu Entwicklungsstörungen führen können, liefert CARDIOGENET eine gute Grundlage für die holistische Sichtweise auf genetische Erkrankungen.
