Behandlung für entzündliche Darmerkrankungen
Zytokine sind an vielfältigen biologischen Prozessen einschließlich Zelldifferenzierung, Immunantwort und Entzündungen mit deregulierten Werten beteiligt, die mit Krankheiten einhergehen. Um der aberranten Expression von Zytokinen wie etwa TNF-α entgegenzuwirken, sind oftmals mit Erfolg therapeutische Antikörper eingesetzt worden. Diese müssen jedoch gespritzt werden, was die Patientencompliance schwierig gestaltet. Für im Darm angesiedelte Krankheiten wie entzündliche Darmerkrankungen wäre eine oral zu verabreichende Rezeptur ideal. Leider schränkt das feindliche Umfeld des Darms die orale Bioverfügbarkeit von konventionellen Biologika wie beispielsweise Antikörpern ein. Nanofitine fungieren als eine neue Klasse von Affinitätsliganden, die keine Antikörper und in der Lage sind, auf selektive Weise ein breites Spektrum von Targets zu binden. Zudem behalten technisch entwickelte Nanofitine ihre günstigen biophysikalischen Eigenschaften des Wildtyp-Sac7d-Proteins. Dabei handelt es sich um die Beständigkeit gegenüber hohen Temperaturen, Stabilität innerhalb eines breiten pH-Wert-Bereichs und Beständigkeit gegenüber dem Abbau im Magen, Dünndarm und Dickdarm des Menschen. Die Idee des EU-finanzierten Projekts SADEL (Scaffolds for alternative delivery) war, die Nanofitin-Technologie als Antikörpermimetika, d. h. für die Bindung von Antigenen, auszunutzen. Basis dessen ist das Sac7d-Proteingerüst des hyperthermophilen Sulfolobus acidocaldarius, der in schwefelhaltigen, heißen, sauren Quellen anzutreffen ist. Das Engineering des Nanofitingerüsts mittels Aminosäuresubstitution wurde ausgenutzt, um nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip auf spezielle Proteine abzuzielen. Die Forscher von SADEL konzentrierten sich auf die Erzeugung von Nanofitinen gegen TNF-α, um Entzündungen einzudämmen und Colitis ulcerosa zu behandeln. Man erschuf mehrere Kandidaten und neun von diesen wurden in einem Mausmodell der Krankheit auf Wirksamkeit untersucht. Zwei dieser Moleküle stellten eine ähnliche Wirksamkeit wie die Standardbehandlung bei Colitis ulcerosa unter Beweis, was auf deren Stabilität in der feindlichen Darmumgebung hindeutet. Wesentliche Anstrengungen widmete man dabei der Massenproduktion, Rezepturoptimierung und präklinischen pharmakokinetischen Analyse. Insgesamt hat die zunehmende Prävalenz von entzündlichen Darmerkrankungen und der ungedeckte Bedarf an Behandlungen das SADEL-Konsortium davon überzeugt, in die Nanofitin-Technologie zu investieren. Ganz abgesehen davon, dass sie wirksam sind, hat die Herstellung von Nanofitinen eine Bakterienfermentation zu Inhalt und diese sind daher kostengünstiger als Antikörper zu produzieren. Noch wichtiger dabei ist, dass die orale Verabreichung den Komfort und die Einhaltung der Behandlung auf Seiten der Patientinnen und Patienten verbessern wird.
Schlüsselbegriffe
entzündliche Darmerkrankungen, Antikörper, SADEL, Nanofitin, Sac7d-Protein
