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GENOMIC AND TRANSCRIPTIONAL ANALYSIS OF GLIOBLASTOMA MICROENVIRONMENTAL CELLULAR SUBSETS USING ANTIBODY MICROARRAYS

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Wichtige molekulare Überschneidungen in der Krebstherapie

Europäische Forscher untersuchten den Einfluss des Mikromilieus von Krebs auf die Tumorprogression. Ihre Erkenntnisse könnten zu gezielten alternativen Behandlungen führen. 

Gesundheit

Das Glioblastom oder Glioblastoma multiforme (GBM) ist einer der häufigsten bösartigen und lethalen primären Hirntumoren bei Erwachsenen. Wie bei den meisten humanen Krebsarten besteht GBM aus einer Mischung von Krebs-, Immun-, Stroma- und vaskulären Zellen. Immer mehr Hinweise deutet darauf hin, dass diese nicht-kanzerösen Komponenten des Mikromilieus eine entscheidende Rolle bei der Tumorentstehung und -progression spielen. Das EU-finanzierte Projekt CROSSTALK IN GBMS (Genomic and transcriptional analysis of glioblastoma microenvironmental cellular subsets using antibody microarrays) führte Genom-, Transkriptom- und Proteom-Profilierung einzelner Zellen durch und assoziierte sie mit der Funktion. Hierzu verwendeten die Wissenschaftler die DEAL-Technologie (DNA Encoded Antibody Library), um verschiedene Zell-Phänotypen aus heterogenen GBM-Proben zu sortieren. Einzelzellanalyse auf Genom-, Transkriptom- und Proteom-Ebene sowie eine folgende funktionelle Analyse, erlaubte es den Wissenschaftlern, wichtige Erkenntnisse zu GBM zu gewinnen. Viel Gewicht wurde der Tumorheterogenität und Pfadüberschneidungen gegeben. Fast 50% der GBM exprimieren eine hyperaktivierte Form des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR), bekannt als Variante III (EGFRvIII). Die Wissenschaftler untersuchten, ob diese GBM auf die EGFR-Kinase-Hemmung oder die Inhibition des nachgeschalteten Effektors mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) ansprechen würden. Die Resistenz gegen EGFR-Hemmung wurde durch eine Pause in der Arzneimittelverabreichung überwunden. Dies ermöglichte es den Krebszellen, die restlichen Kopien von EGFRvIII zu retten und ihre Empfindlichkeit wiederzuerlangen. Zusätzliche Faktoren wie Hypoxie und pro-inflammatorische Zellen trugen zur EGFR-Medikamentenresistenz bei. Nach der molekularen Analyse der verantwortlichen Wege schlugen die Forscher die Verwendung einer kombinatorischen Behandlung gegen die mTOR- und NF-kB-Signalwege in GBM-Zellen vor. Um die Rolle des Mikromilieus zu bewerten, untersuchten sie den Beitrag von Tumor-assoziierten Makrophagen bei der Tumorprogression. M1-Makrophagen stellten sich als suppresiv heraus und induzierten Apoptose in GBM-Zellen. Die Aktivitäten von CROSSTALK IN GBMS unterstreichen die Bedeutung des Tumor-Mikromilieus bei der Tumorprogression. Wichtig war das Erkennen der molekularen Überschneidung, die therapeutisch für ein besseres Ergebnis ausgenutzt werden könnte.

Schlüsselbegriffe

Mikromilieu, Glioblastom, DEAL, EGFR, mTOR, NF-kB, Makrophagen

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