Lösen altersbedingte Veränderungen Alzheimer aus?
Morbus Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz, die oft bei Menschen über 65 diagnostiziert wird. Diese unheilbare Erkrankung verschlimmert sich im Fortschreiten und führt schließlich zum Tode. Allerdings ist ihre Ätiologie unklar und Ursachenforschung tut not. Die Forschung ergibt, dass Alzheimer mit Plaques im Gehirn einhergeht, die aus anormalem Beta-Amyloid-Peptid (AB) bestehen. Die Forschungsarbeit zu Alzheimer stützt sich vor allem auf die vererbte (familiäre) Form der Erkrankung, bei der entdeckt wurde, dass die Erzeugung des anormalen Amyloid-beta die Krankheit auslöst. Die familiäre Alzheimerkrankheit ist durch kleine Anstiege im Verhältnis der Peptide AB42 und AB40 gekennzeichnet. Die Mehrzahl der AD-Fälle sind allerdings sporadisch. Es ist nicht bekannt, ob auch Altern als ein Hauptrisikofaktor für sporadischen Morbus Alzheimer die AB-Bildung beeinflusst. Die EU finanzierte das Zweijahresprojekt SECRETASE AGING mit dem Ziel, festzustellen, ob altersbedingte Veränderungen die für die Erzeugung von Amyloid-beta verantwortlichen Enzyme beeinflussen. Die Arbeitshypothese war, dass die Aktivität des für die AB-Bildung verantwortlichen Enzyms Gamma-Sekretase beim Altern bei sporadischem Alzheimer verändert wird. Mit an Nervenzellen von Ratten während des Alterns durchgeführten In-vitro-Untersuchungen bestimmte man die in der Gamma-Sekretase auftretenden Veränderungen. Man beobachtete eine verstärkte Modifikation der Gamma-Sekretase, die eine alzheimerähnliche Änderung in der Konformation und Aktivität dieses Enzyms auslöste, was zu einem erhöhten AB42/AB40-Verhältnis führte. Diese Beobachtungen bestätigten sich in Experimenten am Mausmodell. Diese Wirkung auf das AB-Protein imitiert die Charakteristik familiärer Alzheimermutationen. Die Forscher untersuchten außerdem die Auswirkungen der Lipidzusammensetzung der neuronalen Zellmembran auf die Gamma-Sekretase-Aktivität. Sie fanden heraus, dass einige Veränderungen in der Membran-Lipid-Zusammensetzung mit der Reduktion der Gamma-Sekretase-abhängigen AB-Bildung korrelierten. Die Veränderungen ähneln denen, die bei Membranlipidwerten bei Alzheimer zu finden sind. Die Projektaktivitäten haben die maßgebliche Rolle der Gamma-Sekretase bei AB-Änderungen und für die Alzheimer-Krankheit ans Licht gebracht. Somit könnte dieses Enzym therapeutisch angegangen oder könnten die Membranlipidwerte modifiziert werden, um familiären und sporadischen Alzheimer zu behandeln. Diese Arbeit wurde in der renommierten Wissenschaftszeitschrift EMBO Molecular Medicine veröffentlicht.
