Kontrolle von Entzündungsreaktionen
Mit Entzündungen versucht der Körper, geschädigte Zellen, Reizstoffe und Krankheitserreger zu entsorgen. Die Erzeugung von Molekülen, die eine solche Entzündungsreaktion auslösen, ist streng reguliert. DNA kodiert für Proteine und verwendet hierfür RNA als Vorlage, um jeden Code in das Zytoplasma zu übertragen, wo die Proteine assembliert werden. Dies legt nahe, dass Entzündungen auf RNA-Ebene reguliert werden.RNA-bindende Proteine (RBP) regulieren eine Entzündung, indem sie Proteinkomplexe bilden. Insbesondere das RBP HuR (humanes Antigen R) ist ein wichtiger Modulator der mRNA-Funktion (Messenger-RNA) und für die Zellfunktion maßgeblich. Im Zytoplasma übernimmt HuR die Stabilisierung zahlreicher mRNAs.Das EU-finanzierte Forschungsprojekt NRNPS & INFLAMMATION (Nuclear HuR-hnRNP interactions in post-transcriptional regulation of inflammatory gene expression) untersuchte die Rolle heterogener nukleärer Ribonucleoprotein (hnRNP)-Komplexe.Frühere Studien von einem der Partner hatten auch gezeigt, dass eine HuR-Überexpression im Zellkern die Translation spezifischer entzündungsfördernder mRNAs unterdrückt und akute Entzündungsreaktionen lindert. Im Zellkern ist HuR an der Regulierung der Genexpression nach der Transkription beteiligt, indem es mit hnRNPs interagiert.Erstmals in der Forschung wurde hier ein genomweiter Ansatz gewählt und mittels PAR-CLIP-Methode (photoaktivierbarer-Ribonukleosid-verstärkter Vernetzung und Immunpräzipitation) die daran beteiligte RNA identifiziert sowie die Position der Proteinbindung an die RNA ermittelt.Mit PAR-CLIP identifizierten die Forscher RNA-Zielstrukturen für HuR, die entzündungsbedingt verändert sind. Wie HuR-RNP an die unterschiedlichen mRNA-Sites binden, lieferte Aufschluss über Mechanismen der Immunabwehr und über Abweichungen bei mRNA, die mit der reduzierten Expression von HuR bei Krankheiten wie entzündlichen Darmerkrankungen und Darmkrebs assoziiert werden.Knock-down-Experimente zur Reduzierung der Genexpression zeigten, dass einige HuR-Interaktionen einen entzündungsfördernden, andere wiederum einen immunregulatorischen Effekt haben. Man geht davon aus, dass sich PAR-CLIP zur Analyse biotechnologisch hergestellter transgener Systeme und ihrer Funktionen eignet.Die Möglichkeit, chronisch entzündliche Fehlfunktionen regeln und steuern zu können, eröffnet neue Therapien zur Behandlung rheumatoider Arthritis, vieler Krebsarten, Pollenallergie und Atherosklerose. Die Technologien von NRNPS & INFLAMMATION eignen sich auch zur Überwachung von Krankheiten.
