Zu den vielen Funktionen des Calcium-sensitiven Rezeptors
Kalzium ist einer der vielseitigsten und häufigsten Signalgeber in Säugerzellen, sodass menschliche Krankheiten oft auf eine gestörte Kalziumsignalgebung zurückzuführen sind. Da der Kalziumsensor im ganzen Körper exprimiert wird, ist er nicht nur Hauptregulator der systemischen Kalziumhomöostase, sondern auch an Proliferation, Differenzierung und Zelltod beteiligt. Funktionsstörungen beim CaSR wurden etwa bei Entzündungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs nachgewiesen. Um die pathophysiologische Rolle des CaSR zu klären, stellte das EU-finanzierte Erstausbildungsnetzwerk MULTIFACETED CASR (The role of the calcium-sensing receptor (CaSR) in health and disease, implications for translational medicine) ein systembiologisches Modell der CaSR-abhängigen Signalgebung vor. Schwerpunkt waren Zellproliferation und Differenzierung bei Darm-, Parathormon- und Brustkrebszellen sowie der Beitrag des CaSR zur Gefäßverkalkung. Die Forscher generierten zunächst Zelllinien mit stabiler Expression des Parathormons (parathyroid hormone, PTH) und CaSR, um an ihnen die biologischen Prozesse zu untersuchen, die die PTH-Sekretion und die Tumorigenese in der Nebenschilddrüse regulieren. An weiteren Zelllinien mit fluoreszierenden Kalziumsensoren konnten Wirkstoffe ermittelt werden, die spezifische CaSR- Signalwege beeinflussen. Die Projektergebnisse zeigten, dass CaSR die Differenzierung, Proliferation und Apoptose von Darmkrebszellen beeinflusst, während eine CaSR-Defizienz die Tumorbildung im Darm fördert. Da CaSR den Beobachtungen zufolge als Tumorsuppressor in kolorektalen Tumoren fungiert, wäre eine medikamentös verstärkte Expression des Rezeptors therapeutisch von Nutzen. Die veränderte CaSR-Expression bei Darmkrebszellen legt nahe, dass DNA-Methylierung und microRNAs die Hauptverantwortlichen für die Stummschaltung des CaSR und damit Tumorbildung sind. Anders als bei der Defizienz in Darmkrebszellen hat die CaSR-Überexpression in Brustkrebszellen einen gegenteiligen und zwar onkogenen Effekt, der in großflächigen Knochenmetastasen resultiert. An gewebespezifischen CaSR-Knockout-Mäusen wurde der Einfluss von CaSR auf den Blutdruck validiert, sodass CaSR künftig als neue therapeutische Zielstruktur zur Senkung des Blutdrucks dienen könnte. Insgesamt wird MULTIFACETED CaSR neben neuem Grundlagenwissen auch neue therapeutische Möglichkeiten für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs liefern.
Schlüsselbegriffe
Calciumsensitiver Rezeptor, Parathormon, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Darmkrebs, Brustkrebs, Tumorsuppressor, Onkogen.