L'activité de la membrane dans l'amylose
Les maladies associées à l'amylose résultent d'un repliement anormal de protéines, qui forment des fibrilles de polymères. De plus en plus d'indices suggèrent que la pathologie de la maladie est liée à l'accumulation progressive de ces agrégats dans les cellules ou les tissus. Et malgré la grande variété des maladies associées à l'amylose ainsi que le manque de rapport entre les fonctions des protéines mal repliées, les agrégats résultants partagent une même structure de fibrilles. Cette ressemblance montre que des maladies différentes peuvent résulter de mécanismes similaires de cytotoxicité. C'est dans ce contexte que le projet AMYLOID («Membrane activity of amyloid fibrils: unravelling cell killing mechanism»), financé par l'UE, a été lancé pour étudier l'impact des fibrilles amyloïdes sur le fonctionnement des cellules. Les chercheurs se sont notamment intéressés à l'association des agrégats protéiques avec les membranes cellulaires. Pour cela, ils ont utilisé comme modèle de l'amylose la beta2-microglobuline (b2m), l'une des immunoglobulines. La b2m mal repliée est présente dans l'amylose associée à la dialyse, une maladie rare qui concerne 700 000 personnes dans le monde. Grâce à la spectroscopie par fluorescence, les chercheurs ont constaté que les fibrilles de b2m perturbent des lipides de la membrane cellulaire, modifiant la membrane et la rendant perméable à des molécules solubles dans l'eau. Le microscope électronique a permis d'observer les dommages à la membrane, qui se traduisent par la formation de petites vésicules à l'échelle nanométrique. Le niveau de cytotoxicité dépend de la fragmentation des fibrilles, et il s'est avéré que les fibrilles amyloïdes sont davantage attirées par les membranes des lysosomes. Ceci explique le dysfonctionnement des lysosomes dans les maladies associées à l'amylose. Pour étudier le problème de la séquestration des agrégats de protéines, les scientifiques ont testé des molécules (glycosaminoglycanes et polyphénols) connues pour moduler la formation de fibrilles. Parmi toutes les molécules testées, l'héparine s'est avérée être la plus efficace pour éliminer les dommages aux cellules. Les résultats du projet AMYLOID améliorent la compréhension de l'association entre les fibrilles et la membrane, ainsi que du mécanisme de la pathologie déclenchée par les fibrilles. En outre, les chercheurs ont découvert des stratégies thérapeutiques innovantes susceptibles d'améliorer les cas d'amylose.