Membranaktivität bei Amyloidose
Amyloidose-assoziierte Erkrankungen manifestieren sich in einer Fehlfaltung nativer Proteine zu Fibrillenpolymeren. Zunehmend geht man davon aus, dass die fortschreitende Ablagerung dieser Proteinaggregate in Zellen oder Geweben das Krankheitsgeschehen auslöst. Trotz des breiten Spektrums an Amyloidose-Erkrankungen und der noch ungeklärten Rolle fehlgefalteter Proteine ähneln sich die Aggregate in ihrer Fibrillenstruktur, was nahe legt, dass die Krankheiten zwar unterschiedlich sind, aber ähnliche zytotoxische Prozesse stattfinden. So untersuchte das EU-finanzierte Forschungsprojekt "Membrane activity of amyloid fibrils: unravelling cell killing mechanism" (AMYLOID) die Auswirkungen von Amyloidfibrillen auf die Zellfunktion, insbesondere die Verbindung zwischen Proteinaggregaten und Zellmembranen. Als Modellsystem für Amyloidose diente das Beta2-Mikroglobulin (B2M), ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie. Eine b2m-Fehlfaltung wurde bei Dialyse-Amyloidose beobachtet, einer seltenen Erkrankung mit weltweit 700.000 Betroffenen. Mittels Fluoreszenzspektroskopie wurde festgestellt, dass b2m-Fibrillen Lipide in der Zellmembran stören, was wiederum die Integrität der Membran schädigt und sie durchlässig für wasserlösliche Moleküle macht. Mit Hilfe eines Elektronenmikroskops gelang es, Membranschäden darzustellen und die anschließende Bildung kleiner Vesikel im Nanometerbereich zu beobachten. Die Zytotoxizität war von der Fragmentierung der Fibrillen abhängig, zugleich zeigten Amyloidfibrillen interessanterweise eine verstärkte Affinität für lysosomale Membranen. Dieses Ergebnis könnte die Fehlfunktion von Lysosomen bei Amyloidose erklären. Im Hinblick auf die Sequestrierung von Proteinaggregaten wurden Biomoleküle (Glykosaminoglykane und Polyphenole) getestet, die nachweislich die Bildung von Fibrillen hemmen. Von den getesteten Substanzen erwies sich Heparin als effektiver Suppressor der fibrillenbedingten Membranschädigung. Insgesamt liefern die Ergebnisse von AMYLOID tiefere Einblicke in die Verbindung zwischen Fibrillen und Membran und das fibrillenbedingte Krankheitsgeschehen. Außerdem wurden innovative therapeutische Strategien entwickelt, um die Amyloid-Symptomatik zu lindern.
