Aktywność błonowa w przebiegu amyloidozy
Amyloidozy cechują się nieprawidłowościami w fałdowaniu wytwarzanych w organizmie białek, przez co tworzą się polimery w postaci fibryli. Coraz więcej danych wskazuje, że progresywna akumulacja tych agregatów białkowych w komórkach lub tkankach jest związana z patogenezą choroby. Mimo szerokiego spektrum związanych z amyloidami chorób i braku związku czynnościowego pomiędzy białkami, których fałdowanie jest nieprawidłowe, powstające agregaty mają podobną strukturę fibryli. To podobieństwo wskazuje, że podobne mechanizmy cytotoksyczności mogą powodować różne choroby. W związku z tym, w ramach finansowanego przez UE projektu "Membrane activity of amyloid fibrils: unravelling cell killing mechanism" (AMYLOID) badano wpływ fibryli amyloidowych na czynności komórki. Naukowcy koncentrowali się zwłaszcza na związku pomiędzy agregatami białkowymi a błonami komórkowymi. W tym celu korzystali z beta2-mikroglobuliny (b2m), należącej do szeroko rozumianej rodziny immunoglobulin, jako układu modelowego do badań amyloidozy. Błędne fałdowanie b2m jest obserwowane w amyloidozie dializacyjnej: bardzo rzadkim zaburzeniem, które rozpoznano u 700 000 pacjentów na całym świecie. Korzystając ze spektroskopii fluorescencyjnej naukowcy stwierdzili, że fibryle b2m powodują zaburzenia lipidów błonowych, co ma negatywny wpływ na integralność błony: staje się ona przepuszczalna dla cząsteczek rozpuszczalnych w wodzie. Dzięki mikroskopii elektronowej możliwa była wizualizacja uszkodzeń błony oraz powstających w ich następstwie małych pęcherzyków w skali nano. Stopień cytotoksyczności zależał od fragmentacji fibryli i, co ciekawe, fibryle amyloidowe wykazywały podwyższone powinowactwo do błon lizosomalnych. Ta obserwacja tłumaczy zaburzenia czynności lizosomów w amyloidozach. Podczas badań nad sekwestracją agregatów białkowych naukowcy testowali biocząsteczki o znanym działaniu modulującym tworzenie fibryli: glikozaminoglikany i polifenole. Spośród przebadanych cząsteczek najsilniejsze działanie hamujące uszkodzenia błon komórkowych wywołane fibrylami wykazała heparyna. Podsumowując, wyniki projektu AMYLOID pozwoliły lepiej zrozumieć związek pomiędzy fibrylami a błoną komórkową oraz mechanizmy powodowania przez fibryle uszkodzeń. Odkryto również innowacyjne strategie terapeutyczne, które mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu zaburzeń amyloidowych.
