L'attività della membrana nell'amiloidosi
Le malattie associate all'amiloidosi sono caratterizzate da un ripiegamento aberrante delle proteine native in polimeri fibrillari. Sono sempre più ampie le prove che indicano un legame dell'accumulo progressivo di tali aggregati proteici in cellule e tessuto con la patologia della malattia. Nonostante l'ampio spettro di malattie correlate all'amiloidosi e la funzione non correlata delle proteine che si ripiegano erroneamente, gli aggregati che ne risultano si presentano con un'architettura fibrillare simile. Tale somiglianza implica che malattie diverse possono apparire da meccanismi simili di citotossicità. Su tali premesse, lo studio AMYLOID ("Membrane activity of amyloid fibrils: unravelling cell killing mechanism"), finanziato dall'UE, si proponeva di indagare sull'impatto delle fibrille amiloidi sulla funzione delle cellule. In particolare, i ricercatori si sono concentrati sull'associazione di aggregati proteici con membrane cellulari. A tal fine, hanno utilizzato la beta2-microglobulina (b2m), membro della superfamiglia delle immunoglobuline, come sistema modello di amiloidosi. La b2m erroneamente piegata viene osservata nell'amiloidosi correlata alla dialisi, un disturbo grave che colpisce 700 000 pazienti nel mondo. Utilizzando la spettroscopia di fluorescenza, i ricercatori hanno scoperto che le fibrille della b2m alterano i lipidi della membrana cellulare e, pertanto, impediscono l'integrità della membrana e la rendono permeabile alle molecole idrosolubili. Con l'ausilio di un microscopio elettronico, hanno visualizzato il danno alla membrana e la successiva formazione di piccole vescicole a livello nanometrico. La portata della citotossicità dipendeva della frammentazione delle fibrille; è risultato interessante che le fibrille amiloidi esibissero una maggiore affinità per le membrane lisosomiali. Il risultato ha fornito una spiegazione della disfunzione di lisosomi nelle malattie correlate all'amiloidosi. Per risolvere la questione del sequestro di aggregati proteici, gli scienziati hanno testato biomolecole (glicosaminoglicani e polifenoli) noti per la loro capacità di modulare la formazione di fibrille. Tra i composti valutati, l'eparina si è dimostrata la più potente nella soppressione di danni alla membrana indotti da fibrille. Nel complesso, i risultati del progetto AMYLOID consentono di capire più a fondo l'associazione fibrilla-membrana e il meccanismo sottostante alla patologia mediata da fibrille. Inoltre, sono state scoperte strategie terapeutiche innovative che potrebbero essere studiate più a fondo, per migliorare i disturbi amiloidi.
