Neurogenese im Gehirn Erwachsener
Elongator ist ein Multiproteinkomplex, besteht aus 6 Untereinheiten (Elp1-6) und wird sowohl im Kern als auch im Cytoplasma exprimiert, wo Elp3 als Enzymmodifikator fungiert. Im Zellkern ist er für die transkriptionelle Elongation und Demethylierung des väterlichen Genoms zuständig, im Zytoplasma hingegen an der Exozytose und tRNA-Modifikationen beteiligt. Das EU-finanzierte Projekt "Defining the functions of Elongator in adult brain neurogenesis" (FAN) untersuchte, ob Elongator zur Neurogenese im erwachsenen Gehirn beiträgt, und charakterisierte Zielstrukturen der Acetylierung. Zunächst wurde die Expression der Elp-Untereinheiten in Mikro-Dissektionsschnitten postnataler Mausgehirne in Arealen demonstriert, die Stammzellen enthalten. Wie sich zeigte, sterben Knockout-Flp3-Mäuse spätestens am 23. Tag nach der Geburt. Die Größe des Gehirns und insbesondere die Dicke der kortikalen Platte waren bei einer Elp3-Deletion reduziert, und die Knockout-Tiere entwickelten einen Hydrozephalus. Als epithelähnliche Zellen sind ependymale Zellen an der Synthese von Zerebrospinalflüssigkeit beteiligt. Sie werden in einem mehrstufigen Prozess an primären Zilien in radialen Gliazellen polarisiert und dann durch bewegliche Zilien in ependymalen Zellen angepasst. Wie demonstriert wurde, waren beide Polaritäten bei einer Elp3-Deletion beeinträchtigt. Schließlich wurde Acetylom aus dem Cortex von Elp3-KO-Mäusen und Wildtype in genomweiten Analysen auf neue Proteine untersucht, die durch Elp3 acetyliert werden. Unter den Kandidaten fand sich CEP290, ein Protein, das im mutierten Zustand mit vielen autosomal erblichen Krankheiten wie vorzeitiger Netzhautdegeneration assoziiert wird. Zusammenfassend belegte die Studie erstmals die Beteiligung des Elongator-Komplexes an der Ziliogenese. Die Ergebnisse des Projekts deuten auch auf Funktionen von Elongator in anderen Zilienorganen hin.
Schlüsselbegriffe
Erwachsenengehirn, Stammzellen, Neurogenese, Elongator, Ependymzellen.
