Qualitätskontrolle für Transmitter im Gehirn
Glutamat, der wichtigste stimulierende Neurotransmitter bei Säugetieren, bindet an zwei Haupttypen von Rezeptoren, von denen eines N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) ist. Hinweise deuten darauf hin, dass eine abnormale Regulation der NMDA-Rezeptoren (NMDAR) für neurologische Erkrankungen wie Morbus Parkinson und Epilepsie verantwortlich ist. NMDAR werden im endoplasmatischen Retikulum (ER) zusammengesetzt und müssen dort eine Qualitätskontrolle durchlaufen, bevor sie zur synaptischen Membran transportiert werden. Zentral für den gesamten Prozess sind die NMDAR-Untereinheiten GluN1 und GluN2. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Regionen in GluN1 und GluN2 die ER-Retention und die Freisetzung von funktionellen NMDAR regulieren. Das Projekt SALMANDNMDA (Elucidating the role of SALMs in the regulation of synapses and NMDA receptors) untersuchte die molekularen Mechanismen, die Transport und Zusammenbau von NMDAR regulieren, bevor sie die Zelloberflächenmembran erreichen und ihre Arbeit aufnehmen. Die Untersuchungen ergaben, dass ER-Membrandomänen eine einzigartige Rolle inne haben, indem sie die Anzahl von Oberflächen-NMDAR regulieren. Außerdem ist ein bestimmter Aminosäure-Rest innerhalb der GluN1 M4-Domäne wichtig für den Transport von funktionellen NMDAR an die Oberfläche. Es wurde festgestellt, dass die GluN2C-Untereinheit mehrere Regulationsmechanismen verwendet, um ihre frühe Verarbeitung zu steuern. Die Forscher untersuchten auch die Rolle von N-Glykan bei der Verarbeitung von NMDAR. Fast jedes Protein, das in das ER-Lumen eintritt, ist N-glykosyliert und eine Kombination von innovativen Techniken - siRNA-Technologie, konfokale Mikroskopie und Biochemie - wurde angewendet, um die Bedeutung der N-Glykosylierung für die Integrität und die Qualität von NMDAR zu verstehen. Das Entfernen von N-Glykan aus NMDAR veränderte ihre Affinität für Glutamat, was darauf hindeutet, dass Neuronen einen neuen Mechanismus verwenden, um sicherzustellen, dass postsynaptische Membranen eine ausreichende Anzahl an funktionellen NMDAR enthalten. Die Studienergebnisse enthüllten auch mehrere Lektine, die die funktionellen Eigenschaften von NMDAR verändern können. Die Ergebnisse lieferten neue Einblicke dazu, wie N-Glykosylierung die Wirkung von Glutamat-Rezeptoren im Zentralnervensystem regulieren kann. Die Projektergebnisse sollen unser Verständnis der veränderten Biochemie bei vielen Störungen des Gehirns verbessern, was zu individualisierten Therapien führen könnte. Darüber hinaus könnten die Technologien und Ansätze von SALMANDNMDA für die Erforschung von anderen ähnlichen Rezeptoren angepasst werden.
Schlüsselbegriffe
Transmitter, Glutamat, NMDAR, ER, N-Glykosylierung
