Controllo qualità per i trasmettitori cerebrali
Il glutammato, il principale neurotrasmettitore stimolante nei mammiferi, si lega a due tipi principali di recettori, uno dei quali è N-metil-D-aspartato (NMDA). Prove scientifiche suggeriscono che la regolazione anomala dei recettori di NMDA (NMDAR) sia responsabile di disturbi neurologici quali il Parkinson e l’epilessia. Gli NMDAR sono assemblati nel reticolo endoplasmatico (ER) e devono passare attraverso meccanismi di controllo qualità di ER prima del trasporto alla membrana sinaptica. Fondamentali nell’intero processo sono le sub-unità degli NMDAR GluN1 e GluN2. La ricerca precedente ha mostrato che regioni in GluN1 e GluN2 regolano la ritenzione e il rilascio di NMDAR funzionali da parte dell’ER. Il progetto SALMANDNMDA (Elucidating the role of SALMs in the regulation of synapses and NMDA receptors) ha studiato i meccanismi molecolari che regolano il traffico e l’assemblaggio degli NMDAR prima che raggiungano la membrana della superficie cellulare e diventino funzionali. Gli studi hanno rivelato che i domini di membrana di ER hanno un ruolo unico nel regolare il numero di NMDAR in superficie. Inoltre un particolare residuo aminoacido all’interno del dominio M4 di GluN1 è fondamentale per la consegna in superficie di NMDAR funzionali. Si è scoperto che la subunità GluN2C utilizza diversi meccanismi regolatori per controllarne l’elaborazione iniziale. I ricercatori hanno studiato anche il ruolo degli N-glicani nell’elaborazione di NMDAR. Quasi tutte le proteine che entrano nel lume del reticolo endoplasmatico sono N-glicosilate, e per svelare l’importanza della N-glicosilazione nell’integrità e qualità degli NMDAR è stata applicata una combinazione di tecniche di ultima generazione: tecnologia siRNA, microscopia confocale e biochimica. La rimozione di N-glicani da NMDAR modificava la loro affinità per il glutammato, suggerendo che i neuroni utilizzano un nuovo meccanismo per garantire che le membrane postsinaptiche contengano quantità sufficienti di NMDAR funzionali. I risultati dello studio hanno rivelato anche diverse lectine che possono alterare le proprietà funzionali dei NMDAR. I risultati hanno fornito nuove informazioni sul modo in cui la N-glicosilazione può regolare l’azione dei recettori del glutammato nel sistema nervoso centrale. I risultati del progetto promettono di migliorare la nostra comprensione della biochimica alterata in molti disturbi cerebrali e ciò potrebbe portare a terapie personalizzate. Inoltre le tecnologie e gli approcci di SALMANDNMDA potrebbero essere adattati per la ricerca su altri recettori simili.
Parole chiave
Trasmettitore, glutammato, NMDAR, ER, N-glicosilazione
