Control de calidad de los transmisores cerebrales
El principal neurotransmisor excitador en los mamíferos, el glutamato, se une a dos tipos principales de receptores, uno de los cuales es el ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Hay indicios de que la regulación anormal de los receptores NMDA (NMDAR) es la causante de trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson y la epilepsia. Los NMDAR se agrupan en el retículo endoplasmático (RE) y tienen que pasar por la maquinaria de control de calidad del RE antes de llegar a la membrana sináptica. Las subunidades de los NMDAR, GluN1 y GluN2, son claves en todo el proceso. Investigaciones anteriores han demostrado que algunas regiones en GluN1 y GluN2 regulan la retención y liberación de NMDAR funcionales en el RE. El proyecto SALMANDNMDA (Elucidating the role of SALMs in the regulation of synapses and NMDA receptors) investigó los mecanismos moleculares que regulan el tráfico y la agrupación de los NMDAR antes de que lleguen a la superficie de la membrana celular y se vuelvan funcionales. Los estudios sacaron a relucir que los dominios de la membrana del RE poseen un papel singular en lo que concierne a regular el número de NMDAR de la superficie. Además, cierto residuo de aminoácido en el dominio GluN1 M4 es determinante en la colocación de NMDAR funcionales en la superficie. Se descubrió que la subunidad GluN2C se vale de varios mecanismos para regular su etapa inicial de procesado. Se investigó también el papel de los N-glicanos en el procesado de los NMDAR. Casi todas las proteínas que entran en el lumen del RE son N-glicosiladas, y se empleó una combinación de técnicas de última generación, como son la tecnología ARNip, microscopía confocal y bioquímica, para desentrañar la importancia de la N-glicosilación en la integridad y calidad de los NMDAR. Al eliminar los N-glicanos de los NMDAR, se alteró su afinidad por el glutamato, de lo que se desprende que las neuronas utilizan un mecanismo hasta ahora desconocido para garantizar que las membranas post-sinápticas contengan cantidades suficientes de NMDAR funcionales. Las pesquisas sacaron también a relucir varias lectinas capaces de alterar las propiedades funcionales de los NMDAR. Los resultados arrojaron una nueva perspectiva sobre la manera en que la N-glicosilación puede regular la acción de los receptores de glutamato en el sistema nervioso central. Los resultados del proyecto están llamados a mejorar la comprensión de parámetros bioquímicos característicos de muchos trastornos cerebrales, lo que podría dar lugar a tratamientos individualizados. Además, las tecnologías y métodos empleados en el proyecto SALMANDNMDA podrían adaptarse para investigar otros receptores similares.
Palabras clave
Transmisor, glutamato, NMDAR, retículo endoplasmático, RE, N-glicosilación
