Le contrôle de qualité pour les transmetteurs cérébraux
Le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur chez les mammifères se lie à deux principaux types de récepteurs, dont l'un est le N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Les preuves indiquent que la régulation anormale des récepteurs NMDA (RNMDA) est responsable des troubles neurologiques comme la maladie de Parkinson et l'épilepsie. Les RNMDA sont assemblés dans le réticulum endoplasmique (RE) et doivent passer par un mécanisme de contrôle de qualité de RE avant le transport dans la membrane synaptique. Les sous-unités de RNMDA, GluN1 et GluN2, sont essentielles à ce processus. Les travaux antérieurs ont démontré que les régions dans GluN1 et GluN2 régulent la rétention de RE et l'émission des RNMDA fonctionnels. Le projet SALMANDNMDA (Elucidating the role of SALMs in the regulation of synapses and NMDA receptors) étudie les mécanismes moléculaires qui régulent le trafic et l'assemblage des RNMDA avant qu'ils n'arrivent à la membrane de la surface cellulaire et qu'ils deviennent fonctionnels. Les études ont révélé que les domaines membranaires du RE ont un rôle unique dans la régulation du nombre de RNMDA de surface. De plus, un résidu d'acide aminé particulier au sein du domaine GluN1 M4 est crucial dans l'administration de surface des RNMDA fonctionnels. On a découvert que la sous-unité GluN2C utilise de nombreux mécanismes régulateurs pour contrôler leur traitement précoce. Les chercheurs se sont également penchés sur le rôle des N-glycanes dans le traitement des RNMDA. Pratiquement chaque protéine qui pénètre le lumen de RE est N-glycosylée, et une combinaison de technologies de pointe, la technologie des pARNi, la microscopie confocale et la biochimie, a été appliquée pour comprendre l'importance de la N-glycosylation dans l'intégrité et la qualité des RNMDA. La suppression des N-glycanes des RNMDA a changé leur affinité au glutamate, suggérant ainsi que les neurones utilisent un nouveau mécanisme pour garantir que les membranes post-synaptiques comprennent suffisamment de RNMDA fonctionnels. Les résultats de l'étude ont également révélé que de nombreuses lectines peuvent altérer les propriétés fonctionnelles des RNMDA. Les résultats ont fourni de nouvelles informations sur la façon dont la N-glycosylation peut réguler l'action des récepteurs de glutamate dans le système nerveux central. Les résultats du projet devraient élargir les connaissances de la biochimie altérée de nombreux troubles cérébraux qui pourraient entraîner des traitements individualisés. De plus, les technologies et approches de SALMANDNMDA pourraient être adaptées pour des travaux de recherche sur d'autres récepteurs similaires.
Mots‑clés
Transmetteur, glutamate, RNMDA, RE, N-glycosylation