Kontrola jakości przekaźników w mózgu
Glutaminian, główny neuroprzekaźnik stymulacyjny ssaków, wiąże się do dwóch głównych typów receptorów. Jednym jest N-metylo-D-asparaginian (NMDA). Istnieją dowody, że nieprawidłowa regulacja receptorów NMDA (NMDAR) jest przyczyną zaburzeń neurologicznych takich jak choroba Parkinsona i padaczka. NMDAR są składane w retikulum endoplazmatycznym (ER) i muszą przed przeniesieniem do błony synaptycznej przejść przez maszynerię kontroli jakości w ER. Kluczowe w całym procesie są GluN1 i GluN2, będące podjednostkami NMDAR. Poprzednie badanie pokazało, że regiony w GluN1 i GluN2 regulują zatrzymywanie w ER a następnie uwalnianie funkcjonalnych NMDAR. Uczestnicy projektu SALMANDNMDA (Elucidating the role of SALMs in the regulation of synapses and NMDA receptors) badali molekularne mechanizmy transportu i składania NMDAR, zanim dotrą one do powierzchni błony komórkowej i zaczną funkcjonować. Badania ujawniły, że domeny błonowe ER pełnią unikalną rolę w regulowaniu liczby powierzchniowych NMDAR. Co więcej, jeden szczególny aminokwas pozostaje w obrębie należącej do GluN1 domeny M4 i jest kluczowy w transporcie funkcjonalnych NMDAR na powierzchnię. Odkryto, że podjednostka GluN2C używa kilku mechanizmów regulacyjnych do kontroli ich wczesnego przetwarzania. Naukowcy zbadali również rolę N-glikanów w przetwarzaniu NMDAR. Prawie każde białko, które wchodzi do światła ER, jest N-glikozylowane. Przy pomocy kombinacji najnowocześniejszych technik — technologii siRNA, mikroskopii konfokalnej i biochemii — zdołano odkryć wpływ N-glikozylacji na integralność i jakość NMDAR. Usunięcie N-glikanów z NMDAR zmieniało ich powinowactwo do glutaminianu, co sugeruje, że istnienie nieznanego dotąd mechanizmu w neuronach, zapewniającego wystarczającą liczbę funkcjonalnych NMDAR w błonach postsynaptycznych. Uczestnicy badania odkryli również kilka lektyn, które mogą zmieniać funkcjonalne właściwości NMDAR. Wyniki dostarczyły nowej wiedzy o tym, jak N-glikozylacja może regulować działanie receptorów glutaminowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Rezultaty projektu powinny pogłębić naszą wiedzę na temat zmienionej biochemii w wielu zaburzeniach mózgu i umożliwić opracowywanie zindywidualizowanych terapii. Ponadto technologie i metody stosowane w projekcie SALMANDNMDA mogą posłużyć do badań innych podobnych receptorów.
Słowa kluczowe
Przekaźnik, glutaminian, NMDAR, retikulum endoplazmatyczne, N-glikozylacja
