Une nouvelle thérapie contre la dystrophie musculaire
La DMD est une maladie musculaire dégénérative incurable provoquée par des mutations dans le gène de la dystrophine, l'un des plus importants gènes humains. Dans des circonstances normales, les 79 pièces de codage des protéines du gène de la dystrophine s'assemblent pour fournir la protéine fonctionnelle. Contrairement à la DMD, alors que les mutations dans certains de ces exons conduisent à une protéine non fonctionnelle, la dystrophie musculaire de Becker (DMB) permet de produire une protéine fonctionnelle mais plus courte. Cela permet aux patients de marcher et d'avoir une espérance de vie normale. Les stratégies thérapeutiques qui visent génétiquement à créer une forme de DMB bénigne de la maladie sont une possibilité intéressante pour les patients souffrant de DMD. Pour atteindre cet objectif, les scientifiques ont développé une méthode appelée saut exon, qui stimule essentiellement la machinerie cellulaire à ignorer l'exon muté. Les efforts déployés jusqu'à présent étaient concentrés sur le saut exon 51 de DMD pré-ARNm car son élimination a réalisé la restauration du cadre de lecture ouvert chez presque 13 % des garçons atteints de DMD. Les scientifiques du projet SKIP-NMD (A phase I/IIa clinical trial in Duchenne muscular dystrophy using systemically delivered morpholino antisense oligomer to skip exon 53), financé par l'UE, ont proposé d'utiliser des oligonucléotides anti-sens pour exon 53 comme pièce moléculaire pour produire la version plus courte de la protéine dystrophine. Différents oligonucléotides ont été testés au départ in vitro sur des myoblastes immortalisés provenant de patients DMD avec différentes mutations exon 53. L'innocuité et l'efficacité clinique de l'oligonucléotide anti-sens la plus efficace ont été testées dans un essai clinique randomisé au Royaume-Uni, en France et en Italie. Les scientifiques ont utilisé l'imagerie par résonance magnétique du muscle et la spectroscopie par résonance magnétique pour valider les résultats du traitement de 25 enfants qui ont reçu des perfusions quotidiennes de l'oligonucléotide. L'évaluation continue de la physiothérapie, des mesures biologiques et biochimiques détermineront l'efficacité générale de l'approche. À long terme, l'idée est de personnaliser cette approche thérapeutique ARN en utilisant des oligonucléotides anti-sens pour ignorer l'exon muté rencontré dans chaque cas et produire une protéine dystrophine plus courte mais fonctionnelle. Cela devrait ralentir la progression de la maladie et améliorer la qualité de vie des patients.
Mots‑clés
Dystrophie musculaire de Duchenne, dystrophine, saut exon, SKIP-NMD, essai clinique