Neuartige Therapie bei Muskeldystrophie
DMD ist eine unheilbare degenerative Muskelerkrankung, deren Auslöser Mutationen im Dystrophin-Gen sind, einem der größten menschlichen Gene. Unter normalen Umständen bilden die 79 Protein-kodierenden Teile des Dystrophin-Gens zusammen das funktionelle Protein. Im Gegensatz zu DMD, wo Mutationen in einigen dieser Exons die korrekte Proteinfunktion verhindern, wird bei der Becker-Muskeldystrophie (BMD) ein kürzeres, aber funktionsfähiges Protein hergestellt, sodass der Patient noch laufen kann und ein normales Lebensalter erreicht. Therapeutische genetische Strategien, die DMD in die abgeschwächte Form BMD umwandeln, sind eine große Chance für DMD-Patienten, sodass mittels Exon-Skipping nun eine Methode entwickelt wurde, die die Zellmaschinerie dazu bringt, das mutierte Exon zu überspringen. Bislang stand dabei das Überspringen von Exon 51 bei der DMD-prämRNA im Vordergrund, da durch dessen Entfernung der offene Leserahmen bei fast 13 % der DMD-Jungen wiederhergestellt werden konnte. Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts SKIP-NMD (A phase I/IIa clinical trial in Duchenne muscular dystrophy using systemically delivered morpholino antisense oligomer to skip exon 53) schlugen nun vor, Antisense-Oligonukleotide für Exon 53 als molekularen Patch einzusetzen, um die kürzere Version des Dystrophinproteins zu erzeugen. Zunächst wurden hierfür verschiedene Oligonukleotide in vitro an immortalisierten Myoblasten von DMD-Patienten mit unterschiedlichen Mutationen in Exon 53 getestet. Die Sicherheit und klinische Wirksamkeit des effizientesten Antisense-Oligonukleotids wurde in einer randomisierten klinischen Kontrolluntersuchung in Großbritannien, Frankreich und Italien getestet. Mit muskelspezifischer Magnetresonanztomographie und –spektroskopie wurde das Behandlungsergebnis von 25 Kindern validiert, die täglich Oligonukleotidinfusionen erhielten. Die noch laufende Prüfung physiotherapeutischer, biologischer und biochemischer Daten wird zeigen, wie wirksam dieser Ansatz insgesamt ist. Langfristig soll der RNA-Therapieansatz mit Antisense-Oligonukleotiden die Behandlung personalisieren, um das jeweils aufgetretene mutierte Exon zu überspringen und ein kürzeres, aber funktionelles Dystrophinprotein herzustellen. Auf diese Weise kann der Krankheitsfortschritt verlangsamt und die Lebensqualität der Patienten verbessert werden.
Schlüsselbegriffe
Duchenne-Muskeldystrophie, Dystrophin, Exon-Skipping, SKIP-NMD, klinische Studie
