Reaktionen auf DNA-Schäden
Bei solcher Art genotoxischem Stress aktivieren Zellen mehrere Signalwege, die unter der so genannten DNA-Schadensantwort (DDR) zusammengefasst sind. Der Überwachungsmechanismus sorgt dafür, dass die richtige Basenfolge wiederhergestellt oder der Zelltod eingeleitet wird, damit keine Mutationen auf Tochterzellen übertragen werden. Obwohl die DNA-Reparatur gut beschrieben ist, ist nur wenig über die Wirkung posttranskriptioneller Regulatoren wie RNA-bindende Proteine (RBP) während der DDR bekannt. Um dieses Problem anzugehen, untersuchte das EU-finanzierte Projekt "Global characterization of post-transcriptional regulatory interactions in DNA damage response" (POSTSCRIBEDNADAMAGE) welche RBP an mRNA-Moleküle binden, wenn es zu DNA-Schäden kommt. Entwickelt wurde ein Assay, um Proteine zu identifizieren, deren mRNA-Bindung bei ionisierender Bestrahlung von Brustkrebszellen verändert wird. Protein-mRNA-Komplexe aus diesen Zellen wurden mittels Massenspektrometrie analysiert, um DDR-spezifische Veränderungen in der mRNA-Protein-Wechselwirkung zu beurteilen. Mit dieser Methode wurde als Reaktion auf ionisierende Strahlung bei fast 200 Proteinen eine erhöhte mRNA-Bindung nachgewiesen, u.a. bei nukleären RBP, d.h. Proteinen, die an der ribosomalen Biogenese beteiligt sind und bekannte RBP, die an der DDR beteiligt sind. Weitere Arbeiten haben gezeigt, dass mehr als 12.000 Protein-mRNA-Bindungsereignisse an der DDR beteiligt sein können, deren genaue mechanistische Rolle in diesem Prozess aber noch erforscht werden muss. Bisher wurden an der Zellzykluskontrolle beteiligte Transkripte gefunden, die bei der DDR stärker von RBP okkupiert werden. Die posttranskriptionelle Rolle der DDR bietet eine neuartige Sicht auf regulatorische Ereignisse nach DNA-Schäden. Die vor kurzem entdeckte Beteiligung von RBP an menschlichen Krankheiten ist vor allem für die medizinische Forschung interessant. Da gestörte DDR-Signalwege auch für Krebserkrankungen verantwortlich sind, können die Erkenntnisse neue Zielstrukturen für Krebsmedikamente aufzeigen.
Schlüsselbegriffe
DNA-Schadensantwort, posttranskriptionelle Regulatoren, RNA-bindende Proteine, Krebs
