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"Generation and Evaluation of ""Next-generation"" Antibody-Toxin-Conjugates for Cancer Therapy"

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Una nuova generazione di terapie anti-cancro

La chemioterapia è la terapia tradizionalmente utilizzata contro il cancro. Recentemente, per il trattamento della malattia sono stati approvati anticorpi estremamente promettenti per la loro capacità di colpire in modo mirato le cellule tumorali.

Ricerca di base
Salute

I farmaci anticorpo coniugati (antibody drug conjugate, ADC) sono costituiti da tossine cellulari abbinate ad anticorpi terapeutici che hanno dimostrato un’elevata efficacia nella terapia oncologica. Il processo di coniugazione chimica, tuttavia, è casuale e porta alla modifica di parti funzionali dell’anticorpo che ne compromettono stabilità, specificità e struttura complessiva. Questo approccio, inoltre, produce ADC eterogenei con un numero di tossine variabile e, di conseguenza, medicinali composti da una miscela di molecole ADC. Per affrontare i problemi legati alla produzione degli ADC, gli scienziati del progetto MABTOX, finanziato dall’UE, hanno sviluppato e convalidato due nuove piattaforme di coniugazione enzimatica. In particolare, hanno utilizzato gli enzimi sortasi, una classe unica di enzimi trans-peptidasi che riconoscono motivi specifici di aminoacidi e possono mediare l’accoppiamento covalente tra proteine. La seconda piattaforma di coniugazione impiega la tecnologia basata sulla scissione dell’inteina, in cui i due domini proteici da coniugare vengono collegati al terminale N e al terminale C, rispettivamente, di un’inteina scissa. Le piattaforme sono state testate per lo sviluppo di ADC già clinicamente approvati per il trattamento di leucemia, linfoma di Hodgkin e tumori solidi positivi alla glicoproteina NMB (gpNMB). Gli scienziati hanno stabilito e ottimizzato il processo per la coniugazione della tossina MMAF con gli anticorpi contro le molecole di superficie CD30 e gpNMB tramite gli enzimi sortasi. Il processo ha raggiunto l’80 % di efficienza di coniugazione, fornendo ADC di nuova generazione in quantità sufficienti. Gli ADC coniugati enzimaticamente sono stati caratterizzati in modo approfondito tramite spettrometria di massa e cromatografia HPLC per verificare l’aggiunta del carico di tossina nel sito di coniugazione previsto, determinato dalla posizione del marcatore sortasi. Contemporaneamente, l’anticorpo è rimasto completamente intatto e con il peso molecolare previsto. I test in vitro dei nuovi ADC sono stati eseguiti tramite test della morte cellulare basati su linee di cellule tumorali come modelli. I risultati indicano che gli MMAF-ADC mostrano un’attività antitumorale essenzialmente identica contro il linfoma di Hodgkin e le cellule del melanoma, simili agli ADC di riferimento. L’effetto antitumorale, soprattutto, è risultato mediato tramite il legame specifico degli ADC. Collettivamente, le attività del progetto MABTOX hanno dimostrato che la tecnologia di coniugazione degli anticorpi mediata dall’enzima sortasi porta ad ADC pienamente funzionali, a conferma dell’approccio adottato in vista dell’utilizzo clinico.

Parole chiave

Cancro, anticorpi terapeutici, ADC, MABTOX, enzima sortasi

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