Epigenetyka w zdrowiu i chorobie
Epigenetyka zajmuje się zmiennością cech, niewynikającą ze zmian sekwencji DNA. W ramach kontroli ekspresji genetycznej istnieje mechanizm polegający na dodawaniu grup metylowych do DNA — tzw. metylacji DNA. Te modyfikacje pojawiają się głównie przy cytozynie w szkielecie DNA, po stronie CpG, a w efekcie powstaje 5-metyolcytozyna. W ramach projektu "Genome-wide study of human epigenetic regulators" (EPIX) badano białka, które mogą rozpoznawać metylowane DNA i pośredniczyć w efektach metylacji DNA, mogącej stanowić dodatkowy poziom kontroli ekspresji genetycznej i w związku z tym regulować kluczowe funkcje komórki, takie jak naprawa DNA, i wpływać na rozwój chorób. W szczególności badacze skupili się na miejscach wiążących białka wiążące metylo-CpG (MBP) w ludzkich komórkach. Badacze projektu EPIX pracowali nad działaniem trzech głównych grup białek ssaczych, które wiążą MBP. Dwa białka w szczególności, ZBTB4 oraz ZBTB38, zostały uznane za kluczowe dla funkcji komórkowych. Przebadano cele molekularne, sposób działania i funkcje biologiczne tych białek, aby określić ich istotność dla kontroli funkcji komórkowych. Nagromadzenie jednego z białek — ZBTB38 — znacząco nasilało replikację DNA i niestabilność chromosomalną. Inne MBP gra ważną rolę w widełkach replikacyjnych. Zidentyfikowano białka uczestniczące w naprawie uszkodzeń DNA wywołanych ultrafioletem i stresem oksydacyjnym. Podczas rozwoju kontrola genetyczna jest niezwykle ważna. Naukowcy zajęli się specjalnie utworzonym modelem mysim. Nieobecność ZBTB4 spowodowała różne zaburzenia rozwojowe układu nerwowego, np. zaburzenia lękowe u dorosłych myszy, i inne fenotypy, w tym mniejsze rozmiary ciała i narządów. Dokładna przyczyna tych zaburzeń jest ciągle badana. W porównaniu ze zdrową tkanką ekspresja zarówno ZBTB4 jak i ZBTB38 matrycowego RNA jest zmniejszona w guzach raka sutka i prostaty. ZBTB4 reguluje kilka genów zaangażowanych w transformację komórkową i inwazję. Poziom ZBTB38 jest związany ze stadium raka prostaty, nawrotem raka po operacji chirurgicznej i odpowiedzią na chemioterapię. Projekt EPIX dostarczył ważnych danych na temat zmian epigenetycznych i podstaw molekularnych chorób, w szczególności nowotworów złośliwych. Stanowią one platformę do dalszych badań kluczowych białek, które mogą być użyte w diagnozowaniu chorób i tworzeniu strategii terapeutycznych.
Słowa kluczowe
Epigenetyka, choroba, metylacja DNA, genom, nowotwór
