Disséquer la pathogénécité des champignons
Les champignons comme Aspergillus sont les principales causes d'infections dangereuses dont le taux de mortalité atteint près de 90 %. Ces dix dernières années, des moisissures opportunistes rares ont fait leur apparition, provoquant des infections invasives et exacerbant la menace sanitaire de ces pathogènes. Chez des individus sains, l'élimination de spores fongiques inhalée est possible grâce à des cellules phagocytes professionnelles. Néanmoins, chez les individus immunodéprimés, la neutropénie consécutive à la chimiothérapie empêche la fonction des phagocytes. Les agents antifongiques actuels sont inefficaces, soulignant le besoin de comprendre la pathogenèse des infections fongiques à l'échelle cellulaire et moléculaire pour développer des thérapies ciblées. La portée du projet financé par l'UE FLY FUNGAL INTERPLAY (Dissecting innate immunity to airborne opportunistic fungi through a genome-wide screen in Drosophila) était d'élucider l'interaction hôte-champignon responsable de la régulation de la destruction intracellulaire des conidies dans les phagocytes. Les activités du projet se sont concentrées sur l'identification des gènes évolutionnaires conservées avec un rôle important dans l'immunité contre les champignons opportunistes aériens. Les preuves provenant d'études réalisées sur Drosophila melanogaster ont souligné l'importance de l'autophagie dans l'immunité antifongique. L'inactivation conditionnelle de gènes d'autophagie dans les globules rouges de la mouche a renforcé leur sensibilité à l'infection fongique. Des chercheurs FLY FUNGAL INTERPLAY ont déterminé le processus d'autophagie dans les infections humaines. Les résultats indiquaient que l'infection des monocytes humains primaires par des spores d'Aspergillus a déclenché le recrutement sélectif de la protéine d'autophagie LC3 II. Les autres travaux ont permis de découvrir les composants moléculaires en aval d'autophagie. LC3 II était complètement abolie dans les monocytes des patients atteints de défauts génétiques au niveau de l'oxydase NADPH (comme la granulomatose chronique, GC). Principalement, la protection des motifs moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) et la biogenèse inhibée des phagosome de la composition de la paroi cellulaire (mélanine). D'un point de vue thérapeutique, l'exploitation de l'autophagie pour améliorer l'immunité antifongique s'est avérée être une approche valide. Plus spécifiquement, le traitement avec un antagoniste récepteur IL1 a restauré l'autophagie antifongique dans les monocytes de patients atteint de GC et a amélioré leur portrait clinique par rapport à la colite. Cibler la voie de l'autophagie avec la mélanine permettrait de réguler l'inflammation et l'homéostasie tissulaire ainsi que la pathogenèse d'autres maladies humaines.
Mots‑clés
Champignons, Aspergillus, phagocyte, thérapie, autophagie, LC3 II
